Conception et synthèse de marqueurs pour l'étude de l'interaction ligand-récepteurs nicotiniques
Langue Français
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Auteur : Charon, Sébastien
Date de soutenance : 22-11-2010

Directeur(s) de thèse : Goeldner, Maurice

Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie organique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : récepteur nicotinique de l'acétylcholine , dérivé chimiquement réactif , mutant cystéine , quinuclidine , imidaclopride , docking , marquage covalent , interaction ligand-récepteur
Mots-clés :
  • Récepteurs nicotiniques - Thèses et écrits académiques
  • Complexes récepteur-ligand - Thèses et écrits académiques
  • Sondes moléculaires - Thèses et écrits académiques
Résumé : Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChRs) sont au cœur de la transmission synaptique. Ils sont donc la cible de choix d'agents thérapeutiques potentiels pour lutter contre les dysfonctionnements neurologiques intervenant dans diverses pathologies humaines, et la cible d'insecticides de synthèse spécifiques des nAChRs d'insecte. Étant donné l'absence de structure cristallographique complète des nAChRs, notre projet s'est appuyé sur la méthodologie d'ingénierie de marquage irréversible (développée au laboratoire) pour essayer de caractériser le site de liaison des ligands au niveau des nAChRs et d'expliquer la sélectivité pour un ligand donné. Cette méthode consiste à synthétiser des marqueurs d'affinité destinés à réagir covalemment avec des résidus cystéines incorporés par mutagénèse dirigée, dans des positions ciblées à partir de résultats de docking sur des modèles de récepteurs. La formation d'un lien covalent, analysée par électrophysiologie, permet de positionner de manière non-ambiguë la sonde dans son site. Dans ce travail, nous décrivons la synthèse de marqueurs, dérivés de ligands nicotiniques et substitués par un groupement isothiocyanate, chloroacétamide ou chlorométhyle. Les deux familles de ligands, choisies pour leur sélectivité pour un certain sous-type de nAChRs, sont les dérivés de la quinuclidine pour étudier les nAChRs neuronaux humains alpha 7, et les dérivés de l'imidaclopride pour étudier les nAChRs d'insecte. La réactivité des composés obtenus a été évaluée vis-à-vis d'une cystéine modèle et dans le cadre d'une collaboration, l'étude en électrophysiologie est en cours sur les deux types de récepteurs exprimés dans l'ovocyte de xénope.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-304201
Type de ressource : Thèse