Caractérisation d'ARN artificiels importables dans les mitochondries humaines à des fins thérapeutiques
Langue Français
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Auteur : Comte, Caroline
Date de soutenance : 09-12-2010

Directeur(s) de thèse : Martin, Robert - Entelis, Nina


Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : mitochondries , import d'ARN , maladies mitochondriales , thérapie génique
Mots-clés :
  • ADN mitochondrial - Thèses et écrits académiques
  • Oligonucléotides - Thèses et écrits académiques
  • Muscles - Thèses et écrits académiques
  • Système nerveux - Thèses et écrits académiques
Résumé : Les mutations dans l'ADN mitochondrial (ADNmt) sont la cause de nombreuses pathologies, pour la plupart des myopathies et des maladies neurodégénératives. La majorité de ces mutations sont hétéroplasmiques, signifiant que les molécules d'ADNmt muté coexistent au sein de la même cellule avec des molécules d'ADNmt sauvage. Ce n est cependant en général qu à partir d'un seuil d'hétéroplasmie de l'ordre de 70% que les symptômes de la maladie apparaissent. L'objectif de cette thèse a été de tester si le taux d'hétéroplasmie pouvait être diminué en adressant des oligonucléotides complémentaires à l'ADNmt muté dans les mitochondries par la voie d'import des ARN afin d'inhiber leur réplication. Pour ce faire, nous avons utilisé un petit ARN artificiel construit sur la base des déterminants d'importation de l'ARNt Lys CUU importé dans les mitochondries de levure. Les résultats obtenus ont permis de montrer que cet ARN pouvait servir de vecteur pour importer dans les mitochondries humaines les oligonucléotides au potentiel anti-réplicatif et que ces derniers étaient capables d'inhiber la réplication des molécules d'ADNmt muté sans affecter celles des molécules d'ADNmt sauvage. C est la première fois que la validité de cette stratégie dite anti-génomique a pu être testée dans un modèle de cellules humaines en culture, ce qui pourrait aboutir à une alternative prometteuse pour traiter les maladies mitochondriales causées par des mutations dans l'ADNmt.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-304361
Type de ressource : Thèse