Développement de nouveaux outils pour l'exploration ultra rapide de l'espace chimique : synthèse totale de la (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine Development of new tools for the ultra-fast exploration of the chemical space,Total synthesis of the (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine ionisation spécifique marqueur chimique analyse de bruts réactionnels 4-hydroxy-isoleucine condensation asymétrique réduction diastéréosélective spectrométrie de masse Pas de mots clés en anglais 615 547.2 616.4 Composés organiques Thèses et écrits académiques Spectroscopie de masse Thèses et écrits académiques Hypoglycémiants Thèses et écrits académiques Diabète Thèses et écrits académiques La première partie de ce manuscrit est consacrée à la mise la mise au point d'un procédé d'analyse de bruts réactionnels à haut débit capable d'effectuer très rapidement l'analyse d'un mélange quelle que soit sa composition. La méthode repose sur l'emploi de la spectrométrie de masse comme moyen de détection de substrats fonctionnalisés à l'aide d'un marqueur, chimiquement inerte, possédant des caractéristiques d'ionisation spécifiques. Après avoir défini la structure du marqueur (stabilité chimique, inertie réactionnelle, coefficient d'ionisation...), la méthode a été utilisée pour évaluer l'influence des conditions opératoires sur différentes réactions de couplage, la mise au point d'un couplage décarboxylatif pallado-catalysé, la mise en évidence d'une réaction inattendues et enfin pour suivre l'évolution de produits naturels marqués au sein d'un milieu réactionnel. La seconde partie du manuscrit expose les trois stratégies mise en œuvre pour la production industrielle de la (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine, un produit naturel aux propriétés antidiabétiques. La première voie repose sur la réduction énantiosélective d'un précurseur racémique à l'aide de catalyseurs au ruthénium en présence de ligands chiraux de type 1,2-diamine. La seconde voie repose sur la réduction diastéréosélective d'un intermédiaire achiral de type isoxazole visant l'obtention d'un mélange racémique de 4-hydroxy isoleucine enrichi en diastéréoisomère désiré. La dernière voie repose sur une condensation asymétrique de Mannich catalysée par la proline et conduit sans aucune purification chromatographique à la (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine avec un rendement global de 22%. The first part of this paper deals with a high-throughput procedure for crude mixtures capable of rapidly analysing a mixture whatever its composition. This method uses mass spectrometry to detect substrates functionalized with a tag, chemically inert and with specific characteristics. After having defined the tag structure (chemical stability, reaction inertia, ionisation coefficient ), this process was used to evaluate the influence of operating conditions on several coupling reactions, to improve a palladium-catalysed decarboxylative coupling, to highlight an unexpected reaction, and, lastly, to see how tagged natural products evolve in a crude mixture. The second part of this paper sets out the three strategies used in the industrial production of (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine, a natural product with anitdiabetic properties. The first pathway is based on an enantioselective reduction of a racemic precursor using ruthenium catalysts in the presence of chiral ligands such as 1,2-diamine. The second pathway is based on the diastereoselective reduction of an achiral isoxazole intermediate to obtain a racemic mixture of a diastereoisomerically enriched 4-hydroxyisoleucine. The last pathway is based on a proline-catalysed asymmetric Mannich condensation which produces (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine without any chromatographic purification and with a global yield of 22%. Electronic Thesis or Dissertation Text fr France PDF https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2008/CATALA_Cedric_2008.pdf Université de Strasbourg Strasbourg Catala Cédric 1974-01-01T00:00:00 FR 128209097 http://www.theses.fr/2008STR13238 2008STR13238 2008-01-07T00:00:00 Chimie organique Université Louis Pasteur (Strasbourg) 026404540 Doctorat Docteur es non oui Wagner Alain 127880518 Mioskowski Charles 059806826 École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) ED222 156504081 ddc:540 ddc:610