Activité protéolytique et non protéolytique du protéasome et de ses sous-complexes dans la réponse à l'acide rétinoïque
Langue Français
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Auteur : Ferry, Christine
Date de soutenance : 16-12-2010
Directeur(s) de thèse : Egly, Cécile
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : RAR , protéasome , SRC3 , SUG1
Mots-clés :
- Récepteurs à l'acide rétinoïque
- Thèses et écrits académiques
- Récepteurs nucléaires (biochimie)
- Thèses et écrits académiques
- Complexes multienzymatiques
- Thèses et écrits académiques
- Phosphorylation
- Thèses et écrits académiques
- Protéines ubiquitinées
- Thèses et écrits académiques
- Transcription génétique
- Thèses et écrits académiques
Résumé : L'acide rétinoïque (AR) agit via deux familles de récepteurs nucléaires : les RAR (a, b, g) et les RXR (a, b, g) qui sont des facteurs de transcription inductibles par le ligand. L'équipe a montré que l'activité transcriptionnelle de RARa est régulée par des processus de phosphorylation et par le recrutement dynamique de corégulateurs comme SRC 3 et de sous unités du protéasome comme SUG 1. De plus, à la fin du signal AR, RARa et SRC 3 sont dégradés par le protéasome. J'ai participé à la mise en évidence des effets non génomiques de l'AR qui conduisent à l'activation de cascades kinasiques aboutissant à la phosphorylation de RARa au niveau de deux serines (S369 et S77), puis au recrutement de RARa à l'ADN des gènes cibles. J'ai ensuite étudié comment les processus de phosphorylation et le protéasome régulent le fonctionnement de SRC 3. J ai montré qu en réponse à l'AR, SRC 3 est recruté en même temps que SUG 1 au niveau des promoteurs des gènes cibles de RARa. Ces deux corégulateurs participent à la dynamique de la transcription. Puis j ai montré que SRC 3 est phosphorylé, ubiquitiné et dégradé par le protéasome. J ai identifié le résidu phosphorylé (la sérine 860). Au cours d'un criblage basé sur l'utilisation d'une banque de siRNA, j ai montré que l'ubiquitination/dégradation de SRC 3 met en jeu une E3 ligase du type CLR3 composé de la culline 3 et de Rbx1. L'ubiquitination de SRC 3 dépend de la phosphorylation de la serine 860 et a lieu en dehors de l'ADN suite à la dissociation de SRC 3 de RARa. Enfin la dégradation de SRC 3 met en jeu SUG 1. Finalement j ai analysé le processus de dégradation de RARa, en utilisant la même stratégie. Cependant la dégradation de RARa ne ferait pas intervenir les mécanismes classiques mais nécessiterait la phosphorylation préalable de la sérine 369 et la surface de recrutement des coactivateurs. En conclusion, mes travaux ont mis en exergue un rôle global du protéasome dans la réponse à l'AR puisqu'il participe aussi bien à l'initiation de la transcription, qu'à la dégradation finale de RARa et de SRC 3.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-304931
Type de ressource : Thèse
