Extension de la diversité de motifs privilégiés de produits naturels,synthèse d'une librairie de macrolides du résorcynol et études visant les guaianolides et pseudoguaianolides
Langue Anglais
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Auteur : Valot, Gaëlle
Date de soutenance : 13-05-2011

Directeur(s) de thèse : Winssinger, Nicolas


Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Sciences chimiques
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : lactones, sesquiterpènes, protéine kinase, macrolides, résorcinol, guaianolides, pseudoguaianolides, synthèse
Mots-clés :
  • Protéines kinases - Thèses et écrits académiques
  • Lactones - Thèses et écrits académiques
  • Sesquiterpènes - Thèses et écrits académiques
  • Résorcinol - Thèses et écrits académiques
Résumé : Les macrolides du résorcinol présentant une fonction cis-enone se sont révélés être de puissants et irréversibles inhibiteurs de protéines kinases, des enzymes impliquées dans toutes les transductions de signaux dont le dysfonctionnement est à l'origine de pathologies telles que le cancer, les inflammations ou les maladies neurodégénératives. Attiré par leur activité biologique, notre laboratoire a développé une voie synthétique pour ces composés, basée sur la technologie des tags fluorés. La première partie de ma thèse a consisté à appliquer cette synthèse à l'élaboration d'une chimiothèque de 51 macrocycles. Cette dernière a permis d'identifier deux modifications permettant d'accroître l'activité biologique : l'ajout d'un carbone supplémentaire dans le macrocycle et d'un groupement hydroxyl en position b du diol. La seconde partie de ma thèse a consisté à développer une voie de synthèse générale permettant d'accéder à divers membres d'une autre classe de puissants inhibiteurs irréversibles : les lactones sesquiterpéniques. Ces composés présentent un large spectre de propriétés biologiques comme des propriétés cytotoxiques, anti-tumorales et anti-inflammatoires. Malheureusement la plupart des cibles biologiques et mécanismes associés à ces propriétés n ont pas encore été identifiés. La voie de synthèse élaborée, basée sur un intermédiaire central bicyclique simple accessible en 13 étapes (avec pour étape clé une métathèse domino d'enyne) et inspirée de la biosynthèse, devrait permettre de développer des composés outils pour lever ces interrogations. Cette synthèse a notamment pu être appliquée à la préparation des molécules naturelles geigérine et 6-deoxy-geigérine.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-306687
Type de ressource : Thèse