Évaluation des protéines kinases en tant que cibles thérapeutiques : application à la conception rationnelle d'inhibiteurs allostériques covalents
Langue Français
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Auteur : Leproult, Émeline
Date de soutenance : 16-09-2011

Directeur(s) de thèse : Wurtz, Jean-Marie - Moras, Dino

Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : protéines kinases , cibles thérapeutiques , conformations inactives , classification des conformations , cystéines accessibles , inhibiteurs allostériques covalents , drug design , application web
Mots-clés :
  • Protéines kinases - Thèses et écrits académiques
  • Structure moléculaire - Thèses et écrits académiques
  • Relations structure-activité - Thèses et écrits académiques
  • Interactions protéine-protéine - Thèses et écrits académiques
  • Liaisons covalentes - Thèses et écrits académiques
  • Cellules - Thèses et écrits académiques
Résumé : Les protéines kinases sont l'une des familles de cibles thérapeutiques les plus étudiées par l'industrie pharmaceutique. Elles représentent pourtant un défi majeur car beaucoup d'inhibiteurs de kinases sont rejetés des phases cliniques, pour des problèmes de sélectivité ou par manque d'efficacité. Le succès récent d'inhibiteurs covalents de la kinase EGFR laisse à penser que cette nouvelle génération d'inhibiteurs peut résoudre les problèmes précités, en réagissant avec une cystéine peu conservée du site de liaison de l'ATP, ce qui leur confère une très bonne affinité. Afin d'évaluer l'étendue des opportunités pour la conception d'inhibiteurs covalents adressant d'autres membres de la famille, nous avons voulu identifier en automatique les kinases humaines disposant d'une cystéine accessible dans leur site de liaison. Puisque la forme de ce site dépend de la conformation adoptée, nous avons procédé à une étude préliminaire consistant à distinguer les diverses conformations adoptées parmi l'ensemble des structures 3D de kinases disponibles. Une fois ces résultats obtenus, nous avons conçu un inhibiteur susceptible d'inactiver la kinase KIT de manière covalente en réagissant avec une cystéine faiblement conservée et qui n est accessible que lorsque KIT adopte la conformation inactive DFG out . La liaison covalente entre notre inhibiteur et KIT a été validée par spectrométrie de masse. Des tests d'activité sur l'ensemble des kinases ont confirmé l'affinité de cet inhibiteur pour KIT et son très bon profil de sélectivité. De fait, ce travail constitue un référentiel pour la conception d'une nouvelle génération d'inhibiteurs de kinases hautement efficaces et sélectifs.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-307177
Type de ressource : Thèse