Synthèse et étude de molécules interagissant spécifiquement avec le site de dimérisation de l'ARN génomique du VIH-1 VIH aminoglycosides néamine click chemistry zéolithes cuivre HIV ; aminoglycosides ; neamine ; click chemistry ; zeolites ; copper 547.2 Chimie click Thèses et écrits académiques Composés organiques Thèses et écrits académiques Zéolites Thèses et écrits académiques Alcynes Thèses et écrits académiques Infections à VIH Thèses et écrits académiques Relations structure-activité Thèses et écrits académiques VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1) Thèses et écrits académiques Comme chez la plupart des rétrovirus, le génome du VIH-1 se compose d'un homodimère d'ARN simples brins. La dimérisation de l'ARN génomique est une étape clé pour l'infectivité virale. Elle est initiée par une séquence en forme de tige-boucle auto-complémentaire, nommée " site d'initiation à la dimérisation " (DIS). La résolution de structures cristallographiques du complexe DIS-DIS en interaction avec divers aminoglycosides a conduit à la conception de molécules pouvant se fixer sur cette nouvelle cible thérapeutique : des composés dimérique dérivés de la néamine reliés par un bras espaceur fixé sur l'amine en position 1 des motifs néamine. Pour préparer ces substances, il a été nécessaire de mettre en place une séquence de protections sélectives des fonctions de la néamine pour obtenir uniquement l'amine en position 1 libre. Ensuite, cette amine a été mise en réaction avec différents bras espaceurs afin de former des dimères. Plusieurs composés ayant des bras espaceurs de différentes longueurs et de différentes nature ont été synthétisés puis déprotégés afin d'évaluer leur activité biologique sur le DIS. In vitro, les dimères obtenus se fixent effectivement au DIS et ils possèdent également une activité ex vivo prometteuse. Parallèlement à ces travaux, un nouveau type de catalyseur hétérogène a été développé. En utilisant les propriétés d'échanges d'ions des zéolithes, celles-ci ont été modifiées par insertion d'ions cuivreux dans leurs cavités. Ces zéolithes dopées au cuivre (I) se sont avérés être des catalyseurs très efficaces de la réaction de "Click" mais aussi de la réaction d'homocouplage d'alcynes terminaux. As most of retrovirus, the HIV-1 genome consists of a single stranded RNA homodimer. Dimerization of genomic RNA is an essential step for an efficient viral infectivity. This dimerization is promoted by a self-complementary stem-loop sequence named " dimerization initiation site " (DIS). The crystal structures of the DIS-DIS complex in interaction with several aminoglycosides have been solved, led us to imagine molecules able to bind to this new therapeutic target : dimeric neamine derivatives tethered at N1 amino group of neamine motifs by an appropriate linkage. To obtain this compounds, an efficient and selective sequence of protection of neamine functions had been developed to conduce to a key monomer with only the N1 amino group fre. Reaction of this key monomer with several spacers conduced to the formation of neamine dimers. This synthetized dimers, with linkers different in nature as well as in length, have been deprotected to evaluate their biological activity on the DIS. In vitro, as expected, the obtained dimers bind to the DIS and show promissing ex vivo activity too. In parallel, a new type of heterogeneous catalyst has been developed. Using the ionexchange properties of zeolites, modified CuI-zeolites have been obtained by insertion of cuprous ions in their cavities. This copper(I)-doped zeolites proved to be a efficeint catalyst for the "Click" reaction as well as for the oxidative homocoupling reaction of terminal alkynes. Electronic Thesis or Dissertation Text fr France PDF https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2009/ALIX_Aurelien_2009.pdf Université de Strasbourg Strasbourg Alix Aurélien 1900-01-02T00:00:00 FR 149993080 http://www.theses.fr/2009STRA6282 2009STRA6282 2009-11-06T00:00:00 Chimie Université de Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Pale Patrick 068891806 École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) ED222 156504081 ddc:540