Analyse in vitro et in vivo de l'activité anti-tumorale d'UVI5008, un nouvel inhibiteur d'enzymes modifiant la chromatine
Langue Anglais
Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.
Auteur : Khanwalkar, Harshal
Date de soutenance : 02-12-2010
Directeur(s) de thèse : Gronemeyer, Hinrich - Lera, Ángel Rodríguez de
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : chromatine, activité anti-tumorale, histone deacetylase, HDAC, DNMT, DNA methyltransferase, TNF-Related apoptosis-inducing ligand, ligand TRAIL , anticancéreux
Mots-clés :
- Anticancéreux
- Thèses et écrits académiques
- Enzymologie
- Thèses et écrits académiques
- Chromatine
- Thèses et écrits académiques
- Histone désacétylase
- Thèses et écrits académiques
- Méthyltransférases
- Thèses et écrits académiques
- Ligand TRAIL
- Thèses et écrits académiques
Résumé : De plus en plus de données indiquent que le cancer n est pas uniquement la conséquence d'altérations génétiques, mais résulte également en partie d'altérations épigénétiques. De façon intéressante, cette dérégulation épigénétique est réversible, faisant des enzymes responsables des cibles thérapeutiques potentielles. En effet, les enzymes de modification de la chromatine et en particulier les Histones Déacétylases (HDACs) et les ADN Méthyltransférases (DNMTs), ont récemment émergé comme de nouvelles cibles prometteuses appelées drogues épigénétiques pour le traitement des cancers. Le but de ce projet a été de caractériser l'activité de UVI5008, un dérivé de la psammaplin A qui a initialement été isolée de l'éponge marine Psammaplysilla. Ce composé a été synthétisé dans le laboratoire de l'un de nos collaborateurs, le professeur Angel R. de Lera (Université de Vigo, Espagne), et nous avons pu montrer que ce composé cible spécifiquement plusieurs enzymes épigénétiques et présente une activité anti-tumorale in vitro et in vivo. Nous avons évalué l'activité anti-tumorale potentielle de UVI5008 in vitro sur des lignées de cellules cancéreuses et ex vivo sur des blastes issus de patients leucémiques. Nos résultats indiquent que UVI5008 réduit la prolifération cellulaire en induisant un arrêt du cycle cellulaire en phase G1-M et l'apoptose dans des lignées cellulaires de leucémie myéloïde aiguë (AML) établies et dans des blastes issus de patients AML'en culture ex vivo. Des essais enzymatiques in vitro ont permis de mettre en évidence que UVI5008 bloque l'activité de HDAC1, 4 et 6 et augmente l'acétylation globale et spécifique des histones. Outre son activité d'inhibition des HDACs, ce nouvel inhibiteur bloque également la méthylation des îlots CpG situés sur les promoteurs des gènes suppresseurs de tumeur p16/INK4 et RAR-Beta, un récepteur de l'acide rétinoïque. Enfin, nous avons observé que UVI5008 possède des capacités inhibitrices des sirtuines, le niveau d'acétylation de p53 sur le résidu lysine 382 étant augmenté suite à un traitement avec ce composé. Nous avons également pu mettre en évidence une activité antitumorale de UVI5008 in vivo dans des xénogreffes de cellules HCT116 (issues de cancer du colon humain) et de cellules MCF7 (provenant de cancer du sein humain) dans des souris nues, de même que dans un modèle murin de cancer mammaire, les souris MMTV-Myc. Dans ces différents modèles, une augmentation de l'acétylation des histones et de p53K382 a pu être observée in tumouri. De façon importante, l'activité de UVI5008 est spécifique des cellules cancéreuses et sans toxicité importante pour les cellules normales. De plus, son activité est indépendante de p53, ce qui représente un avantage, la majorité des cancers ayant une mutation ou une extinction de l'expression de p53. ErbB2 joue un rôle important dans de nombreuses pathologies humaines. Son niveau est augmenté par amplification génique ou surexpression dans environ 30 % des cancers mammaires humains, de même que dans d'autres pathologies humaines, et cette marque est associée à un mauvais pronostique pour les patients. Nous avons donc choisi de tester l'activité anti-tumorale de UVI5008 sur un autre modèle de tumorigenèse chez la souris par la surexpression de l'oncogène ErbB2 dans la glande mammaire, les souris MMTV-ErbB2, et nous avons pu montrer une efficacité similaire de UVI5008 sur ces tumeurs mammaires. À l'heure actuelle, il n existe pas de traitement qui cible simultanément l'ensemble de ces 3 familles d'enzymes que sont les HDACs, les DNMTs et les SIRTs. Nos résultats suggèrent fortement que ces enzymes peuvent être ciblées simultanément par un composé unique, ce qui pourrait représenter un avantage pour les nouvelles thérapies contre le cancer.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-307387
Type de ressource : Thèse
