Interaction hôte-pathogène : mécanisme d'inhibition de la synthèse protéique humaine par la protéine circumsporozoïte de Plasmodium falciparum, agent du paludisme
Langue Français
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Auteur : Ayach, Maya
Date de soutenance : 16-09-2011
Directeur(s) de thèse : Frugier, Magali - Rudinger-Thirion, Joëlle
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : Plasmodium falciparum , translation , tRNA , ribosome
Mots-clés :
- Interactions hôte-parasite
- Thèses et écrits académiques
- Transcription génétique
- Thèses et écrits académiques
- ARN de transfert
- Thèses et écrits académiques
- Ribosomes
- Thèses et écrits académiques
- Plasmodium falciparum
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à l'étude de l'influence de l'interaction hôte-parasite sur la synthèse protéique de l'Homme et de Plasmodium falciparum (parasite responsable du paludisme), respectivement. J ai développé deux aspects : (i) l'étude de l'étape d'aminoacylation des ARN de transfert (ARNt) en comparant les systèmes de l'Homme et du parasite et (ii) l'élucidation d'un mécanisme d'inhibition de la synthèse protéique chez l'Homme par une protéine de surface secrétée par le parasite lors de l'infection des hépatocytes. Chez Plasmodium falciparum, la Tyrosyl-ARNt synthétase (TyrRS) cytosolique est classique du point de vue organisation structurale. Elle est constituée de deux modules fonctionnels, un domaine catalytique et un domaine de liaison à l'ARNt. Les caractéristiques cinétiques d'aminoacylation (KM, Kcat et plateau) de l'enzyme ont été déterminées. J ai montré que la TyrRs du parasite aminoacyle avec la même efficacité les transcrits d'ARNtTyr de Plasmodium et de l'Homme. En revanche, seulement une fraction d'ARNt modifiés humains sont chargeables par l'enzyme du parasite, indiquant que les réactions d'aminoacylation croisées entre les systèmes du parasite et de l'Homme sont possibles, mais que leur efficacité varie d'un système à l'autre. Contrairement à la TyrRS cytosolique, la TyrRS apicoplastique du parasite est caractérisée par la présence de deux insertions. Ces insertions sont caractéristiques des protéines du parasite et sont appelées LCR (Low Complexity Region). La présence de ces LCR dans la TyrRS apicoplastique, mais aussi dans la majorité des autres protéines de Plasmodium est une contrainte pour leur expression dans un organisme hétérologue. Cette difficulté est une limite considérable dans l'étude de Plasmodium. Au cours de mon travail de thèse, j ai participé à l'élaboration d'une théorie quant à la fonction de ces LCR et à leur importance pour la production des protéines solubles. Ces LCR seraient impliquées dans le processus de repliement co-traductionnel des protéines du parasite. Enfin, la plus grande partie de mon travail a consisté à étudier une l'effet de l'interaction hôte-pathogène sur la synthèse protéine dans les cellules du foie humain au cours de la phase hépatique de l'infection. Les sporozoïtes qui infectent le foie présentent à leur surface une protéine membranaire appelée la protéine circumsporozoïte (CSP). Des résultats antérieurs datant de 1997 montrent que la CSP est sécrété, elle se localise au niveau du réticulum endoplasmique et inhibe la traduction dans la cellule hôte. j ai démontré in vitro, en utilisant des réticulocytes de lapin, que la CSP inhibe la traduction très efficacement, que cette inhibition prend place au niveau de la formation du complexe d'initiation 48 S et que c est le résultat de l'interaction directe de la CSP sur la petite sous-unité ribosomale 40 S humaine. L'ensemble de ce travail montre pour la première fois que, comme les virus, les parasites peuvent agir directement sur la synthèse protéique de leur hôte. En replaçant mon étude dans le cadre du travail de l'équipe, je discute du rôle éventuel de cette inhibition sur le développement du parasite.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-307887
Type de ressource : Thèse
