Les protéines impliquées dans les myopathies à centralisation des noyaux : comprendre leur lien et les conséquences de leurs mutations
Langue Français
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Auteur : Lienhart, Valérie
Date de soutenance : 10-02-2011

Directeur(s) de thèse : Laporte, Jocelyn

Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : myopathies centronucléaires , dystrophies myotoniques , BIN1 , MTM1 , DNM2 , phosphoinositides , muscle squelettique
Mots-clés :
  • Muscles - Thèses et écrits académiques
  • Myotonie atrophique - Thèses et écrits académiques
  • Phosphatases - Thèses et écrits académiques
  • Phospho-inositides - Thèses et écrits académiques
  • Endocytose - Thèses et écrits académiques
  • Microtubules - Thèses et écrits académiques
Résumé : Introduction : les myopathies centronucléaires (CNM) sont des maladies rares caractérisées par une faiblesse musculaire et des fibres musculaires à noyaux centraux. Elles sont divisées en 3 formes : XLCNM (mutations dans MTM1), ADCNM (mutations dans DNM2) et ARCNM (mutations dans BIN1). Les protéines respectives sont la myotubularine (une phosphatase à phosphoinositides), la dynamine 2 (une large GTPase), et l'amphiphysine 2/BIN1 (une protéine capable de remodeler les membranes). Leur implication dans le trafic membranaire et le remodelage des membranes suggère une connexion fonctionnelle entre ces trois protéines. Résultats : la mise au point d'une nouvelle technique de diagnostic génétique par Western-Blot chez les patients XLCNM a montré une diminution quasi-totale de la concentration de MTM1 chez la plupart des patients. L'étude fonctionnelle des mutations dans BIN1 a mis en évidence qu elles sont responsables soit d'une perte de tubulation membranaire soit d'une anomalie de la conformation 3D de la protéine pouvant être responsable d'une altération du recrutement de la dynamine 2. Une collaboration avec l'équipe du Dr N. Charlet-Berguerand, nous a permis de montrer que la perte de l'exon 11 de BIN1 est responsable d'un défaut de tubulation membranaire dans les cellules musculaires de patients dystrophiques. Enfin, des expériences d'interaction protéique ont montré que MTM1 et BIN1 sont capables d'interagir directement entre elles, via le domaine SH3 de BIN1. Conclusion : toutes ces données suggèrent que ces 3 protéines sont impliquées dans une voie commune dans le muscle squelettique et qu elle pourrait avoir un lien avec la formation/le maintien des tubules-transverses.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-308327
Type de ressource : Thèse