Poly(ADP-ribosyl)ation et intégrité du génome : rôle de la poly(ADP-ribose) Glycohydrolase (PARG) dans la réparation et la réplication de l'ADN
Langue Français
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Auteur : Fouquerel, Elise
Date de soutenance : 30-09-2011

Directeur(s) de thèse : Schreiber, Valérie

Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : poly(ADP-ribosyl)ation , réparation de l'ADN , réplication , PARPs , PARG
Mots-clés :
  • ADP-ribosylation - Thèses et écrits académiques
  • Poly (ADP-ribose) glycohydrolase - Thèses et écrits académiques
  • ADN - Thèses et écrits académiques
  • ADN - Thèses et écrits académiques
  • Protéomique - Thèses et écrits académiques
Résumé : La PARG est une enzyme dégradant un polymère d'ADP riboses, PAR, dont la synthèse est catalysée par les PARPs, formant une famille de 17 protéines codées par 17 gènes différents. La PARG, en revanche, est codée par un seul gène et l'épissage alternatif de l'ARNm conduit à la formation d'au moins 4 isoformes. La PARP la plus décrite est PARP-1 dont l'activité, stimulée par les cassures dans l'ADN, permet la détection et la signalisation des dommages ainsi que le recrutement de facteurs de réparation. Le rôle de PARG dans la réponse aux dommages dans l'ADN est moins connu. Ainsi, afin d'étudier les rôles de PARG dans la réponse aux dommages, nous avons choisi l'approche de l'interférence à l'ARN empêchant l'expression de tous les isoformes de PARG dans une lignée cellulaire tumorale HeLa (PARGkd). L'absence de PARG dans une cellule irradiée induit une persistance de cassures de l'ADN conduisant à la mort cellulaire par catastrophe mitotique. Puis, en utilisant la technique de microirradiation laser, nous avons mis en évidence que le recrutement de PARG aux dommages est dépendant de l'activité de PARP-1 et de PCNA, une protéine de réplication. Nous avons démontré une interaction entre PARG et PCNA et constaté la sensibilité accrue des cellules PARGkd face à l'hydroxyurée, un inhibiteur de la réplication. Ces cellules présentent alors un fort ralentissement de leur progression dans la phase S après leur relâchement ainsi qu un blocage en phase S précoce, suggérant un rôle de PARG dans la progression de la réplication d'un ADN endommagé. Nos résultats font de la PARG une potentielle cible thérapeutique en thérapie du cancer.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-308667
Type de ressource : Thèse