HDAC inhibitors and retinoids induce apoptosis in cancer : a study in thyroid cancer and acute promyelocytic leukaemia Lesinhibiteurs d' HDAC et les rétinoïdes induisent l'apoptose dans différents types de cancers,étude du cancer anaplasique de la thyroïde et des leucémies promyélocytaires aiguës Histone désacétylase epigenetic ; anaplastic thyroid caarcinoma ; acute promyelocytic leukemia ; HD AC inhibitors ; retinoid 571.6 616.99 Histone désacétylase Thèses et écrits académiques Rétinoïdes Thèses et écrits académiques Apoptose Thèses et écrits académiques Glande thyroïde Thèses et écrits académiques Leucémie aiguë Thèses et écrits académiques Leucémie aiguë promyélocytaire Thèses et écrits académiques Le cancer anaplasique de la thyroïde(ATC) est une des formes les plus agressives de cancer. Pour trouver une innovation thérapeutique pour le traitement de ATC, j ai étudié les effets de deux inhibiteurs de HDAC (HDACi), MS-275 et SAHA. J ai pu démontrer que SAHA et MS-275 induisent l'apoptose sélectivement dans les cellules thyroïdiennes complètement transformées; SAHA et MS-275 agissent en stabilisant la protéine TRAIL'par la régulation/inhibition de sa dégradation par le protéasome; ce nouveau mécanisme est à la base de l'action synergique des HDACi et des inhibiteurs du protéasome. Une autre partie de mon projet de doctorat s'est focalisée sur des modèles de leucémie promyélocytaire aiguë (APL) dans lesquels des protéines de fusion sont générées par translocation chromosomique entraîne un recrutement aberrant des complexes protéiques HDACs sur des gènes cibles de l'acide rétinoïque ATRA. L'efficacité de ATRA dans les APL'vient de son aptitude à relâcher le complexe répresseur HDAC et à recruter le complexe HAT sur les éléments de réponses de ATRA. Cependant, la réactivation épigénétique de la transcription génique peut également être induite par des HDACi. L'assemblage de l'acide rétinoïque avec des HDACis pourrait permettre une augmentation de l'activité anti-tumorale. Dans ce but, j ai étudié le mécanisme d'action d'un nouveau composé appelé MC2392 dérivés de l'assemblage de la partie active de ATRA avec celle de MS-275.J ai pu montrer que ce composé est un rétinoïde; ne montre aucune activité d'inhibition de HDAC in vitro mais inhibiez les HDACs du complexe répresseur comprenant la protéine de fusion PML/RAR ; activât l'induction de FAS et d'autres mécanismes de la mort. Nos découvertes pourraient contribuer au développement d'une nouvelle approche de traitement des APL. Anaplastic thyroid carcinoma(ATC) is one of the most aggressive malignancies and to find an innovative therapy for the treatment of ATCs, I studied the effects of two potent HDAC inhibitors (HDACis),SAHA and MS-275.I showed that: SAHA and MS-275 induce apoptosis selectively in completely transformed thyroid cells; MS-275;SAHA and MS-275 act by stabilizing TRAIL protein by affecting its proteasome-mediated degradation; this novel mechanism is at the base of the synergistic action of HDACis used in combination with proteasome inhibitors. Another part of my PhD project has been centered on acute promyelocytic leukemia (APL) cell models where chromosomal translocation-generated AML fusion proteins induced an aberrant recruitment of protein complexes containing HDAC and DNA methyltransferase activities on the all-trans retinoic acid (ATRA) target genes, resulting in their transcriptional silencing.The efficacy of ATRA in APL is due to its ability to release the HDAC repressive complex and to recruit the multi-subunit HAT complex on RARE. The removal of the epigenetic block of gene transcription can also be mediated by HDACis. Other types of drugs seem to cooperate to inhibit cell growth. To this aim, I characterized the activity of a novel compound named MC2392 derived from the union of the active part of MS-275 and ATRA: it is a retinoid with similar but divergent characteristics in respect to ATRA; it shows no HDAC inhibition activity in vitro but inhibits the HDACs contained in the PML-RAR repressive complex; it induces a quick cell death, activating the extrinsic pathway of apoptosis through FAS induction and caspase 8-3 activation as well as alternative mechanism(s) of cell death. Therefore the MC2392, could represent a new drug for treatment of APL. Electronic Thesis or Dissertation Text en France PDF https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2010/DE_BELLIS_Floriana_2010.pdf Université de Strasbourg Strasbourg De Bellis Floriana 1983-01-01T00:00:00 FR 114426163 http://www.theses.fr/2010STRA6265 2010STRA6265 2010-03-20T00:00:00 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Université de Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Gronemeyer Hinrich 061440752 Altucci Lucia 144233398 École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) ED414 156502844 ddc:570 ddc:610