Impact des glycoprotéines d'enveloppe E1 et E2 du virus de l'hépatite C sur la réponse au traitement antiviral interféron-a pégylé/ribavirine chez des patients atteints d'hépatite chronique C
Langue Français
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Auteur : Moenne-Loccoz, Rémy
Date de soutenance : 05-10-2011

Directeur(s) de thèse : Schvoerer, Evelyne

Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : virus de l'hépatite C , glycoprotéines d'enveloppe E1 et E2 , caractéristiques moléculaires , échec thérapeutique , échappement viral
Mots-clés :
  • Virus de l'hépatite C - Thèses et écrits académiques
  • Glycoprotéines - Thèses et écrits académiques
  • Protéines virales enveloppe - Thèses et écrits académiques
  • Hépatite C - Thèses et écrits académiques
  • Interférons - Thèses et écrits académiques
Résumé : Le traitement de référence composé d'interféron-alpha pégylé/ribavirine n est efficace que chez 50% des patients chroniquement infectés par un virus de l'hépatite C (VHC)-génotype 1. La haute variabilité des glycoprotéines d'enveloppe E1/E2 du VHC pourrait indirectement contribuer à la résistance virale au traitement par la sélection de souches avec un potentiel infectieux (p.i) élevé et/ou une capacité accrue à échapper à l'immunité. Cette hypothèse a été évaluée in silico puis par analyses fonctionnelles in vitro (pseudoparticules HCVpp). Des signatures moléculaires (SM) et des réseaux minimaux d'acides aminés (aa) covariants, définis sur E1/E2, étaient corrélés à la réponse au traitement. Trois des quatre SM définies et fonctionnellement évaluées montraient des résultats en accord avec l'hypothèse. Les résidus 431A et 642V liés à la non-réponse (NR) entraînaient une diminution de la neutralisation des HCVpp par les anticorps (Ac) circulant dans le sérum de patients, une augmentation 431A- ou 642V-dépendante du p.i. des HCVpp à l'étape d'entrée dans les cellules, et une interaction augmentée avec CD81 et SR-BI via 431A. Le résidu 219T lié à la réponse (R) diminuait le p.i des HCVpp. Des réseaux d'aa covariants séparaient les souches NR des souches R et comportaient 3 des 4 SM citées plus haut. Conclusion : Nos résultats sont en faveur d'une contribution indirecte de E1/E2 du VHC à l'efficacité du traitement. Les résidus 431A et 642V (NR) favorisent le p.i des HCVpp et un échappement aux Ac neutralisants alors que le résidu 219T (R) diminue le p.i, suggérant que les interactions virus-hôte durant l'entrée virale peuvent intervenir dans l'échec du traitement anti-VHC.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-308957
Type de ressource : Thèse