La laminine-511, acteur de l'inflammation et de la progression tumorale dans l'intestin?
Langue Français
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Auteur : Spenlé, Caroline
Date de soutenance : 13-12-2010
Directeur(s) de thèse : Simon-Assmann, Patricia
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : lamine , développement , inflammation , intestin
Mots-clés :
- cellules épithéliales
- Thèses et écrits académiques
- Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
- Thèses et écrits académiques
- Intestins
- Thèses et écrits académiques
- Souris de laboratoire
- Thèses et écrits académiques
Résumé : La laminine-511 (a5b1y1), élément de la matrice extracellulaire, fait partie des molécules médiatrices des interactions épithélio-mésenchymateuses qui contrôlent le développement intestinal puis le renouvellement cellulaire dans l'organe mature. Une rupture de l'homéostasie de l'ensemble de ces mécanismes est centrale dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) qui, dans une certaine proportion, peuvent dégénérer en cancer colorectal. Ce travail de thèse a permis de démontrer que la chaîne a5 de laminine, caractéristique de la laminine-511, pouvait d'une part réguler l'expression de gènes cibles importants dans les fonctions biologiques majeures des cellules intestinales et d'autre part était capable de réprimer ou d'activer deux voies de signalisation, Wnt et PI3K/Akt, suivant le contexte physiologique. Dans le contexte pathologique particulier des MICI, j ai pu définir la composition en laminines de la lame basale dans des segments pathologiques issus d'exérèses chirurgicales de côlons de patients atteints de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique. De façon très intéressante, des glandes atypiques y ont été trouvées, délimitées par une lame basale enrichie en chaînes a1 et a5 de laminines et caractérisées par une accumulation nucléaire de la protéine p53, suppresseur de tumeur. J ai pu définir, par des expériences in vitro, une chronologie d'activation montrant que la protéine p53 était capable de stimuler l'expression endogène de la chaîne a1 de laminine. J ai également pu modéliser les résultats obtenus chez l'humain par des inductions chimiques d'inflammation et de tumorigenèse associée grâce à des modèles de souris transgéniques sur-exprimant soit la chaîne a1 soit la chaîne a5 dans l'épithélium intestinal, modèles établis par l'équipe. Les dérégulations des laminines qui ont été observées peuvent jouer un rôle important dans la rupture de l'épithélium, l'inflammation et les mécanismes de réparation qui leur sont inhérents ou dans la progression des MICI en cancer.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-309007
Type de ressource : Thèse
