Rôle de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc (PDE4) dans deux modèles d'inflammation chronique : le lupus érythémateux disséminé et l'asthme
Langue Français
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Auteur : Yougbare, Issaka
Date de soutenance : 20-12-2010
Directeur(s) de thèse : Lugnier, Claire - Rousseau, Eric
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Pharmacologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : PDE4 , inflammation chronique , lupus , asthme , AMPc , NCS 613 , p38 MAPK , NFκB
Mots-clés :
- Lupus érythémateux aigu disséminé
- Thèses et écrits académiques
- Asthme
- Thèses et écrits académiques
- Phosphodiestérases
- Thèses et écrits académiques
- Inflammation
- Thèses et écrits académiques
- Souris de laboratoire
- Thèses et écrits académiques
Résumé : L'inflammation chronique est un processus délétère qui survient dans de nombreuses pathologies comme les maladies auto-immunes et les affections pulmonaires récurrentes. Elle cause à long terme des dommages tissulaires et la dysfonction des organes concernés. Les phosphodiestérases qui hydrolysent spécifiquement l'AMPc, comme les isoformes de PDE4, sont impliquées dans le contrôle de la réponse inflammatoire. En effet, l'inflammation est fortement corrélée à un bas taux d'AMPc intracellulaire qui résulte d'une augmentation des activités hydrolytiques des PDE Nous avons émis l'hypothèse que certaines maladies inflammatoires chroniques comme le lupus et l'asthme seraient associées à des altérations de voies de signalisations impliquant les phosphodiestérases de type 4 (PDE4). Le but de ce travail est d'étudier le rôle des PDE4 et les conséquences de leur inhibition dans l'inflammation chronique. Pour cela, les activités enzymatiques, les propriétés pharmacomécaniques et biochimiques susceptibles d'être modulées par une élévation de l'AMPc intracellulaire suite à l'inhibition des PDE4 ont été analysées. Dans le modèle lupique murin, nous avons montré que la progression de la maladie est corrélée à une augmentation de l'activité des PDE4. Ce changement d'activité hydrolytique des PDE4s dans le rein chez la souris lupique est associé à des altérations d'expression de certains isoformes de PDE4 (4A, 4B, 4C et 4D). Parmi les 3 inhibiteurs de PDE4 administrés aux souris lupiques MRL/lpr (pentoxifylline, Denbufylline et NSC613), seul le NCS 613 augmente significativement la survie des animaux traités tout en retardant l'apparition des auto-anticorps, la protéinurie et la sécrétion de TNFa. Nous avons également montré que le traitement chronique par le NCS 613 augmente le taux d'AMPc dans le rein des animaux traités, ce qui est fortement corrélé à la baisse d'inflammation dans ce tissu. De plus, ce traitement reverse les altérations d'expressions des PDE4 observées au cours du lupus. Au niveau pulmonaire, nous avons caractérisé une forte activité PDE4 dans le parenchyme humain ainsi que la compartimentation des 4 isoformes de PDE4 dans les fractions cytosoliques, microsomales et nucléaires. Nous avons aussi démontré par des études fonctionnelles que le NCS 613 prévient l'hyperréactivité bronchique résultant de l'inflammation induite in vitro. En outre le NCS 613 diminue les tensions mécaniques induites par les agonistes (méthacholine, histamine et U-46619) dans les bronches humaines traitées au TNFa. Au niveau tissulaire, le NCS 613 diminue l'inflammation en augmentant le taux d'AMPc dans le rein des souris lupiques et en protégeant la dégradation d'I Ba dans les tissus pulmonaires mis en culture. Du point de vue cellulaire et moléculaire, le NCS 613 exerce son effet anti-inflammatoire en inhibant la voie de signalisation de la phospho-p38 MAPK et de NF B dans les cellules mononuclées du sang périphérique de patient lupique et les cellules de lignée A549. Les résultats de ces travaux confirment que les PDE4 sont impliquées dans l'inflammation chronique (du lupus et de l'asthme) et que leur inhibition pourrait constituer une stratégie thérapeutique alternative au corticostéroides. Le NCS 613 est un nouvel inhibiteur de PDE4 qui exerce son effet anti-inflammatoire au niveau systémique, tissulaire et subcellulaire. Son utilisation serait potentiellement bénéfique pour le traitement du lupus et de l'asthme dû au fait que contrairement à d'autres inhibiteurs de PDE4 le NCS 613 a peu d'effet émétique.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-309017
Type de ressource : Thèse
