FR Sibony, Alicia 2023-04-11 Pharmacie Il y a une vingtaine d’années, un recensement d’effets indésirables mortels, concernant en particulier la fonction cardiaque, et causés par des médicaments sur le marché ou en essai clinique, alarma la population. Ces médicaments avaient pu être commercialisés car leur effet toxique sur les fonctions organiques n’avaient pas été détectés par les tests toxicologiques de routine, et n’apparaissaient qu’au moment de l’administration sur une large population. Les instances réglementaires de santé prirent alors conscience de l’importance d’inclure une évaluation plus poussée de la sécurité des médicaments, en amont de la phase clinique. C'est à ce moment là que se développa la pharmacologie secondaire. La pharmacologie secondaire étudie les interactions de la molécule avec ses cibles secondaires, c’est-à-dire toutes les cibles autres que la cible thérapeutique. En effet, il est rare qu’un médicament soit tout à fait spécifique d’une seule cible et il arrive souvent qu’il se lie et active ou inhibe des cibles dont l’effet est potentiellement néfaste. La pharmacologie secondaire regroupe différents types de tests pour la plupart in vitro. On étudie la liaison et l’action (agoniste/ antagoniste) des molécules sur des panels plus ou moins importants de cibles, soigneusement sélectionnées et dont on connait leurs effets sur l’organisme. Les données générées ont une importance cruciale dans la sélection et le développement des candidats médicaments. De manière générale, si une molécule se lie à de nombreuses cibles, il est peu probable que l’industrie poursuive son développement , et cherchera plutôt à en développer une plus sélective sur sa cible primaire. Bien qu’elle soit seulement une science prédictive, la pharmacologie secondaire permet d’alerter sur un potentiel risque d’effets indésirables, dont certains peuvent passés sous silence lors des phases de développement pré-clinique. La pharmacologie secondaire a su rapidement trouver sa place dans la cascade des tests de sécurité pré-clinique de la recherche et développement des médicaments. Identifier et exclure précocement des candidats médicaments toxiques évite à l’industrie pharmaceutique de poursuivre en vain le développement de ces molécules vouées à l’échec, dans des tests longs et coûteux des phases précliniques tardives et cliniques. Toutes les entreprises produisant des petites molécules ont intégré de manière plutôt homogène cette pratique, malgré les absences de réglementations et le peu de recommandation des autorités sanitaires concernant la pharmacologie secondaire. Some twenty years ago, numerous fatal adverse effects were notified , particularly to cardiac function, caused by drugs on the market or in clinical trials. These drugs had been marketed despite their toxic effects as they had not been detected by routine toxicological tests, and only appeared at the time of administration to a large population. This led health authorities to recognize the importance of including a more thorough assessment of drug safety, upstream of the clinical phase. It was at this point that secondary pharmacology was developed. Secondary pharmacology studies the molecule's interactions with its secondary targets, i.e. all targets other than the therapeutic target. A drug is rarely completely specific to a single target, and often binds, activates or inhibits targets with potentially harmful effects. Secondary pharmacology encompasses different types of tests, most of them are in vitro. It studies the binding and action (agonist/antagonist) of molecules on larger or smaller panels of carefully selected targets whose effects on the organism are known. The data generated is of crucial importance in the selection and development of drug candidates. Generally speaking, if a molecule binds to a large number of targets, industry is unlikely to pursue its development, and will instead seek to develop a more selective one for its primary target. Although it is only a predictive science, secondary pharmacology provides a warning of potential adverse effects, some of which may be overlooked during the pre-clinical development phases. Secondary pharmacology has rapidly found its place in the cascade of pre-clinical safety assays in drug research and development. The early identification and exclusion of toxic drug candidates saves the pharmaceutical industry from futilely pursuing the development of these doomed molecules, in time-consuming and costly assays in the late pre-clinical and clinical phases. All companies producing small molecules have integrated this practice fairly uniformly, despite the absence of regulations and the lack of recommendations from health authorities concerning secondary pharmacology. PDF Accès réservé aux membres de l'Université de Strasbourg sur authentification https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_exercice/PHA/2023/2023_SIBONY_Alicia.pdf fr Faculté de pharmacie http://www.sudoc.fr/271174374 Tests de toxicité in vitro Pharmacovigilance Évaluation du risque Médicaments Toxicologie Essais cliniques des médicaments Industrie pharmaceutique Qualité Contrôle Recherche médicale translationnelle Dissertation universitaire Appréciation des risques Dissertation universitaire Surveillance des médicaments Dissertation universitaire Pharmacologie secondaire Cibles moléculaires Tests in vitro Pharmacologie de sécurité Recherche translationnelle Secondary pharmacology Molecular targets In vitro assays Safety pharmacology Translational research 615 Rôle et enjeux de la pharmacologie secondaire Thèse d'exercice Valérie Schini-Kerth These d'exercice Unistra