Auteur(s) : Quinto, Elody
Directeur(s) : Kirchhofer, Carla, Czermak, Katalin
Autre(s) membre(s) du jury : Georgel, Philippe
Composante : Faculté de pharmacie
Établissement : Université de Strasbourg
Date de création : 18-10-2024

Résumé(s) : Les combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (CTA) constituent désormais les piliers du paludisme non compliqué dans les pays endémiques, comme recommandé par l'Organisation mondiale de la Santé. Cette maladie potentiellement mortelle, principalement causée par le parasite Plasmodium falciparum, nécessite le développement continu de nouveaux composés et formulations antipaludiques innovants en raison de l'émergence de résistances aux médicaments. Dans ce contexte, une compréhension approfondie du profil de sécurité actuel des CTAs est cruciale pour guider les efforts futurs. Cette thèse examine donc en détail les profils de sécurité des CTAs, en se concentrant sur trois domaines critiques : hépatique, gastro-intestinal (GI) et cardiaque. Ces domaines ont été sélectionnés pour leur potentiel d'effets indésirables graves ou leur impact sur l'observance des patients. Une méthodologie de recherche rigoureuse a été employée, analysant les publications de 2013 à 2023 sélectionnées selon des termes spécifiques liés aux CTAs et à la sécurité des médicaments. L'étude a inclus de nombreuses publications, réparties comme suit : 7 pour la sécurité hépatique, 13 pour le GI et 25 pour le cardiaque. L'analyse a révélé un profil de sécurité globalement favorable et une bonne tolérance pour toutes les CTAs. Plus en détails, les données hépatiques n'ont reporté aucun événement clinique, avec un faible nombre de cas de loi de Hy, tous asymptomatiques et sans complications. La sécurité GI était généralement acceptable, avec des taux de vomissements allant de 4,2% à 14,1% selon les différentes CTAs. Les autres symptômes GI restaient sous les 5,5%. Enfin, aucun cas de torsades de pointes ou de décès associés n'a été rapporté parmi les 8 807 individus étudiés pour la sécurité cardiaque. Bien que ces résultats soulignent un profil bénéfice-risque positif pour les CTAs en général, chaque thérapie présentait un profil de sécurité particulier. Ainsi, si les événements GI étaient fréquents pour toutes les CTA, certaines thérapies présentaient des préoccupations spécifiques supplémentaires : la pyronaridine-artésunate en matière de sécurité hépatique et la dihydroartémisinine-pipéraquine en matière de sécurité cardiaque, avec un risque plus élevé de prolongation de l'intervalle QT. Bien que ces résultats soient très positifs, cette étude comporte certaines limitations, notamment l'hétérogénéité des études incluses (avec des compositions d'essais cliniques et des qualités variables) et la difficulté d'établir la causalité médicamenteuse pour les événements indésirables en raison des manifestations confondantes du paludisme. Des recherches supplémentaires et une surveillance continue sont nécessaires pour aborder ces limitations et recueillir davantage données probantes issues de la pratique clinique réelle dans les régions endémiques, notamment auprès de sous-groupes de population spécifiques. En conclusion, cette thèse constitue une première étape vers un profilage de sécurité complet des CTAs. Elle établit des normes de sécurité comme base pour la prochaine génération d'antipaludiques. Face à l'émergence des résistances aux médicaments, le besoin d'antipaludiques innovants est réel, et ce travail met en évidence les aspects de sécurité à développer pour guider les futurs projets de développement., Artemisinin-based combination therapies (ACTs) have become the cornerstone of the treatment for uncomplicated malaria in endemic countries, as recommended by the World Health Organization. This life-threatening disease, primarily caused by the Plasmodium falciparum parasite, necessitates continuous development of innovative antimalarial compounds and formulations due to emerging drug resistances. To support these efforts, a comprehensive understanding of the current safety profile of ACTs is crucial. This thesis examines the safety profiles of ACTs, focusing on critical domains selected based on their potential for serious adverse outcomes or impact on patient compliance: hepatic, gastrointestinal (GI), and cardiac safety. A comprehensive search strategy was used to analyze publications from 2013 to 2023. They were selected based on their inclusion of defined ACTs antimalarials and safety Medical Subject Headings terms and keywords. Various publications were included for each topic, i.e. 7 for hepatic, 13 for GI and 25 for cardiac safety. The analysis revealed a generally favorable safety profile and good tolerability across all ACTs. Hepatic safety findings reported no clinical hepatic events and low number of Hy's law cases, all of which were asymptomatic and did not result in complications. GI safety was generally acceptable, with vomiting rates ranging from 4.2% to 14.1% across different ACTs. Other GI adverse events (AEs) remained under 5.5% on average. Cardiac safety data showed no reported cases of Torsades de Pointes or related deaths among 8 807 individuals studied. While these findings underscore a positive benefit-risk profile for ACTs in general, each therapy exhibited slightly different safety profiles. GI events were common across all ACTs, but some therapies additionally showed specific concerns: pyronaridine-artesunate in hepatic safety and dihydroartemisinin-piperaquine in cardiac safety, with higher risk of QT interval prolongation. Limitations of this analysis include the heterogeneity of included studies (with varying trial settings and quality) and the challenge of establishing drug causality of AEs due to the confounding malaria manifestations. Further studies and continuous monitoring are required to address these limitations and collect more real world-evidence, especially in subpopulations. This thesis represents a first step towards a comprehensive safety profiling of ACTs and establishes the safety standards as basis for next generation antimalarials. With the emerging with drug resistances and the subsequent need of innovative antimalarials, this work will guide future development efforts aimed at creating new antimalarials with an improved safety profile.
Discipline : Pharmacie
Couverture : FR