Auteur(s) : Klotz, Marion
Directeur(s) : Beau Faller, Michèle
Président du jury : Mascaux, Céline
Composante : MEDECINE
Établissement : Université de Strasbourg
Date de création : 30-06-2024

Résumé(s) : Introduction : Les mutations ciblant les gènes suppresseurs de tumeur STK11 et/ou KEAP1 ont démontré leur impact dans le processus de cancérogenèse et sont identifiées – souvent sous forme de co-mutations – dans près de 20% des carcinomes broncho-pulmonaires non à petites cellules de stade localement avancé ou métastatique. Elles sembleraient être associées à un phénotype de tumeurs plus agressives et de moins bon pronostic, de même qu’à une moins bonne réponse à l’immunothérapie – devenue un standard de prise en charge, en première ligne de traitement ou plus, des carcinomes bronchiques localement avancés ou métastatiques. L’immunothérapie assure une réponse thérapeutique maintenue et prolongée pour environ 20% des patients en bénéficiant – les mécanismes de réponse et de résistances primaire et secondaire n’étant cependant que partiellement identifiés et compris. L’objectif de ce travail est de préciser les caractéristiques moléculaires des mutations STK11 et KEAP1 et leur profil de réponse à l’immunothérapie. Méthode : Il s’agit d’une étude rétrospective descriptive, dont les patients – inclus à partir du registre des analyses moléculaires réalisées au sein de la plateforme d’oncobiologie du CHRU de Strasbourg – sont diagnostiqués d’un carcinome broncho-pulmonaire non à petites cellules métastatique muté STK11 et/ou KEAP1, traités par immunothérapie et suivis aux Hôpitaux Universitaires de Strasbourg ou au Centre Hospitalier de Mulhouse. Résultats : La cohorte se compose de 64 patients, âgés en moyenne de 60 ans, à l’état général conservé, et parmi lesquels sont identifiés 78% d’hommes et 97% d’anciens fumeurs ou de fumeurs actifs. Quatre-vingt-trois pourcent des patients sont diagnostiqués d’un adénocarcinome pulmonaire – les carcinomes NOS, à grandes cellules et pléiomorphe à grandes cellules constituant, dans une moindre proportion, les autres diagnostics anatomopathologiques. L’immunothérapie est administrée chez 83% des patients en première ligne de traitement métastatique, majoritairement en association à une chimiothérapie. Une double mutation des gènes STK11 et KEAP1 est retrouvée chez 13 patients, tandis que les mutations STK11 et KEAP1, non associées entre elles, sont retrouvées, respectivement, chez 29 et 22 patients. L’ensemble des caractéristiques moléculaires des mutations STK11 et/ou KEAP1 a été décrit - une partie des mutations identifiées n’étant cependant pas répertoriée dans les bases de données COSMIC et BioPortal, d’autres l’étant mais sans en connaître leur répercussion fonctionnelle. L’association à une autre altération moléculaire, appelée co-mutation, est fréquente puisque retrouvée chez 84% des patients – ces co-mutations étant plus fréquentes et en plus grand nombre dans le groupe de patients mutés KEAP1 (p=0,013). Elles sont représentées par les mutations des gènes TP53, KRAS et CDKN2A. Les mutations de STK11 et de KEAP1 sont des substitutions dans respectivement 56% et 86% des cas. La moitié des mutations de KEAP1 se situe dans l’exon 3 et la moitié des mutations de STK11 se situe dans les exons 1 et 4. L’expression de PD-L1 selon les seuils de 1% et 50% n’est pas impactée par le statut mutationnel STK11 et/ou KEAP1. La médiane de survie sans progression est de 6,0 mois dans la population générale, sans différence significative observée selon le groupe mutationnel. Un tiers des patients progresse sous immunothérapie dès la première réévaluation oncologique – indépendamment du statut mutationnel. La survie sans progression est impactée favorablement par la survenue d’une toxicité immuno-médiée et par l’expression de PD-L1, indépendamment du statut mutationnel STK11 et/ou KEAP1. La recherche d’une corrélation entre la survie et les co-mutations spécifiques décrites, autres que KRAS, n’a pas été réalisée en raison d’effectifs trop faible pour chacune des co-mutations identifiées. Conclusion : Cette étude décrit les caractéristiques moléculaires des mutations de STK11 et/ou KEAP1 et la réponse à l’immunothérapie associée. Une étude comparative – à une population de patients non mutés pour les gènes STK11 et/ou KEAP1 – avec un effectif plus important est nécessaire afin de préciser et compléter les résultats obtenus, Introduction : STK11 and KEAP1 mutations have an impact on the carcinogenesis process and are identified— often as co-mutations — in nearly 20% of advanced-stage non-small cell lung cancers. These mutations appear to be associated with more aggressive tumors and a worse prognosis, as well as a poorer response to immunotherapy. Immunotherapy is the standard treatment option for advanced-stage non-small cell lung cancers. Twenty percent to 20% of patients benefit from a prolonged response to immunotherapy although the mechanisms of response and primary and secondary resistance are only partially understood. The aim of this study is to describe and specify the molecular characteristics of STK11 and KEAP1 mutations, their prognostic value, and their response profile to immunotherapy.Methods : We conducted a retrospective study. Patients were included from the molecular analysis registry performed at the oncobiology platform of the Regional and University Hospital Center of Strasbourg, were diagnosed with metastatic non-small cell lung cancer with STK11 and/or KEAP1 mutations. These patients were treated with immunotherapy and followed at the Strasbourg University Hospitals or the Mulhouse Hospital Center.Results : The cohort consists of 64 patients, with an average age of 60 years, a preserved performance status, and a predominance of men (78%) and former or current smokers (97%). Eighty-three percent of the patients were diagnosed with pulmonary adenocarcinoma, while NOS, large-cell, and pleomorphic large-cell carcinomas constituted the remaining histopathological diagnoses. Immunotherapy was administered to 83% of patients as first-line treatment for metastatic disease, mostly in combination with platinum-based chemotherapy. Dual mutations in the STK11/LKB1 and KEAP1 genes were found in 13 patients, while isolated STK11 and KEAP1 mutations were present in 29 and 22 patients, respectively. The molecular characteristics of all STK11/LKB1 and/or KEAP1 mutations were described, though some identified mutations were not listed in COSMIC and BioPortal databases, while others were listed without known functional implications. Co-mutations were found in 84% of patients, with the most common being mutations in the TP53, KRAS, and CDKN2A genes. These co-mutations were more frequent in the KEAP1-mutated group (p=0.013). STK11 and KEAP1 mutations were substitutions in 56% and 86% of cases respectively. Half of KEAP1 mutations were located in exon 3, and one-quarter of STK11 mutations were in exon 4. PD-L1 expression at the 1% and 50% thresholds was evenly distributed across mutation groups. The median progression-free survival (PFS) was 6.0 months in the overall population, 6.7 months in the STK11-mutated subgroup, 5.0 months in the KEAP1-mutated subgroup, and 5.9 months in the STK11/KEAP1 co-mutated subgroup, with no significant differences observed across mutation groups (p=0.53), and for a median follow-up of 19.8 months. One-third of patients experienced progression on immunotherapy at the first oncological evaluation, regardless of mutation status. PFS was favorably influenced by the occurrence of immune-mediated toxicity and PD-L1 expression. Conversely, the presence of an associated KRAS mutation did not significantly affect PFS or overall survival. The study of the relationship between survival and other specific mutations, besides STK11 and/or KEAP1, was not conducted due to the small sample size for each identified co-mutation. Conclusion : This study describes the molecular characteristics of STK11 and/or KEAP1 mutations and their associated response to immunotherapy. A larger study is necessary to further clarify and expand on these results
Discipline : Médecine (pneumologie)
Couverture : FR