http://www.sudoc.fr/292576218 fre FR Vers une meilleure interprétation des variants faux-sens sur le chromosome X : exemple du gène HCFC1 : revue de la littérature et constitution d’une cohorte internationale : thèse présentée pour le diplôme d'État de docteur en médecine : diplôme d'État mention DES de génétique médicale Towards a better interpretation of missense variants on the X chromosome : example of the HCFC1 gene : literature review and establishment of an international cohort Thèse d'exercice These d'exercice Unistra Médecine (génétique médicale) Nous avons identifié le variant p.(Arg320Cys), de signification incertaine, dans le gène HCFC1 (Xq28), chez un patient présentant un TDI modéré, hérité d’une mère asymptomatique avec un biais d’inactivation de l’X. Nous avons souhaité, dans cette étude, évaluer la pertinence d’outils moléculaires utilisables en routine diagnostique pour la reclassification de variants faux-sens de signification incertaine dans HCFC1, issus d’un appel à collaboration international. Dans un second temps, nous avons voulu préciser les signes cliniques associés aux variants pathogènes de HCFC1 ainsi que la corrélation génotype-phénotype précédemment établie. Nous avons ainsi pu reclasser, à l’aide des scores de prédiction CADD-PHRED, AlphaMissense, EVE, de la distance de contrainte et de l’étude de l’XCI, en probablement pathogènes 3 variants sur 17, et en probablement bénins 4 variants. Le reste des variants pourra être reclassé avec l’extension de la ségrégation familiale et la prise en compte de certains critères phénotypiques, tels que des particularités morphologiques ou des anomalies urogénitales We identified the p.(Arg320Cys) variant of uncertain significance in the HCFC1 (Xq28) gene, in a patient presenting with moderate intellectual developmental disorder, inherited from an asymptomatic mother showing skewed X-chromosome inactivation. In this study, we aimed to evaluate the relevance of molecular tools applicable in routine diagnostics for the reclassification of missense variants of uncertain significance in HCFC1, collected through an international collaboration call. In a second step, we sought to further delineate the clinical features associated with pathogenic HCFC1 variants and to refine the previously established genotype–phenotype correlation. Using CADD-PHRED, AlphaMissense, and EVE prediction scores, the constraint distance, and X-chromosome inactivation (XCI) studies, we were able to reclassify 3 out of 17 variants as likely pathogenic and 4 as likely benign. The remaining variants may be reclassified following extended familial segregation analyses and consideration of specific phenotypic criteria, such as distinct morphological features or urogenital anomalies 2025-06-30 Thèse confidentielle jusqu'au 01/07/2026 Déficience intellectuelle Chromosome X Inactivation du chromosome X Facteur de prolifération cellulaire HCF Génétique médicale 610 Cluzel, Sarah Piton, Amélie Djebbar El Chehadeh, Salima Schluth-Bolard, Caroline Université de Strasbourg 173113206 Faculté de médecine, maïeutique et sciences de la santé https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_exercice/MED/These_confidentielle.pdf