Isolement de substances antimicrobiennes d’insectes : synthèse chimique et préparation d’analogues structuraux Isolation of antimicrobial substances from insects : chemical synthesis and preparation of structural analogs Harmonia axyridis harmonine alcaloïdes antimicrobiens antibactérien polyamine isolement par pharmacoguidage 540 Insectes Thèses et écrits académiques Alcaloïdes Thèses et écrits académiques Antifongiques Thèses et écrits académiques Pharmacognosie Thèses et écrits académiques Produits naturels Thèses et écrits académiques Antibactériens Thèses et écrits académiques Polyamine Thèses et écrits académiques Coccinelles Thèses et écrits académiques Les insectes sont connus pour leur forte résistance aux microorganismes, ce qui est principalement dû à leur réponse immunitaire innée efficace mettant notamment en jeu différentes familles de peptides antimicrobiens. Nous avons recherché chez les insectes des molécules non-peptidiques antimicrobiennes qui pourraient compléter naturellement cette réponse immunitaire de l’insecte. Dans ce travail nous décrivons l’isolement par pharmacoguidage d’une substance naturelle antimicrobienne à partir de l’espèce Harmonia axyridis. Cette coccinelle biosynthétise le Z-1,17-diaminooctadéc-9-ène, également appelé harmonine, dont nous avons pour la première fois mis en évidence ses propriétés antimicrobiennes. Par une étude de la relation de structure-activité de diverses α,ω-diamines nous avons déterminé quels éléments structuraux sont essentiels à l’activité biologique de la diamine naturelle. Nous basant sur des degrés de liberté de substitution autour de cette molécule active nous avons conçu des polyamines originales, qui ont une activité biologique accrue par rapport à la diamine naturelle ; elles ont été construites autour d’un squelette hydrocarboné ramifié. Nous avons également conçu des analogues rigidifiés de ces polyamines, qui sont construites autour d’un cycle tétrahydrofurane central, des THF-polyamines. Elles gardent les mêmes activités antibactériennes que les polyamines les plus actives. Contrairement à celles-ci, elles ont perdu toutes leurs propriétés cytotoxiques, déterminées par des tests d’hémolyse. Ainsi nous avons pu augmenter l’indice thérapeutique de ces polyamines par rapport à celui de l’harmonine, diamine naturelle d’insecte. Insects are famous for their strong resistance against invading microorganisms. Their immune response is based on a diverse set of inducible antimicrobial peptides. We addressed the question of whether there are other non-peptidic antimicrobial molecules reinforcing the immune response of the insects. In this work we describe the characterization of an antimicrobial diamine, which was isolated using a bioassay guide, from the coccinellid species Harmonia axyridis. This beetle biosynthesises the Z-1,17-diaminooctadec-9-ene, also called ‘harmonine’. It is the first time that the antimicrobial activities of this substance have been described. The chemical synthesis of diverse α,ω-diamines allowed for a detailed analysis of the structure-activity relationship of this family of compounds. This study showed which structural elements are essential for their biological activity. We showed that the active molecules could be diversely substituted at their central part; leading from this, novel polyamines, based on a branched hydrocarbon skeleton, were designed. These have an increased activity compared to the isolated natural diamine. We also describe the novel construction and synthesis of rigidified analogues of the polyamines, which are based on a tetrahydrofuran heterocycle. These THF-amines are endowed with the same activities as the most potent polyamines of these series. Unlike the polyamines based on a branched hydrocarbon part, the THF-amines show no cytotoxic properties as proved by hemolytic tests. The therapeutic index of the polyamines is increased as compared to harmonine. Electronic Thesis or Dissertation Text fr application/pdf 1 : 2344 Ko https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2002/Neuberg_Patrick_2002_ED222.pdf Neuberg Patrick 9999-01-01 FR 147115442 2002STR13240 2002-06-28 DISC-20 ULP - Université Louis Pasteur (Strasbourg) thesis.degree.grantor_1 026404540 Doctorat non oui Luu Bang intervenant_1 085915017 Hetru Charles intervenant_2 314711550 Pale Patrick intervenant_3 034076328 Bodo B. intervenant_4 Braekman J.C. intervenant_5 École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) ecoleDoctorale_1 156504081 ddc:540 Luu Bang Hetru Charles Pale Patrick Bodo B. Braekman J.C. ULP - Université Louis Pasteur (Strasbourg) École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) ASCII PDF 2399946