Synthèse d'analogues de substrats ou d'inhibiteurs d'enzymes de la voie du 2-C-méthyl-D-érythritol 4-phosphate (MEP) pour la synthèse des isoprénoïdes Synthesis of substrate analogues or enzyme inhibitors of 2-C-methylerithritol 4-phosphate pathway for isopernoid synthesis Isoprénoïdes prodrogues fosmidomycine MEP (2-C-méthylérythritol 4-phosphate) DHAP (monophosphate de dihydroxyacétone) DXP (D-xylulose-5-phosphate) DXR L-GAP 540 570 Isoprénoi͏̈des Thèses et écrits académiques Promédicaments Thèses et écrits académiques Résistance aux antibiotiques Thèses et écrits académiques Médicaments -- Récepteurs Thèses et écrits académiques La résistance de plus en plus importante des microorganismes aux antibiotiques et antiparasitaires actuels, nous incite à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre ces agents pathogènes. Les isoprénoïdes constituent une vaste famille de composés naturels présents chez tous les organismes vivants. Ils peuvent être biosynthétisés selon deux voies: la voie du mévalonate et la voie du 2-C-méthylérythritol 4-phosphate (MEP) ; Cette dernière voie est présente chez de nombreux microorganismes pathogènes ou parasites, mais absente chez l’homme. La voie de biosynthèse des isoprénoïdes selon la voie du MEP devient donc une cible parfaite pour identifier de nouveaux antimicrobiens. Dans cette optique, nous avons choisi de synthétiser dans une première partie six prodrogues de deux acides phosphoniques déjà synthétisés au laboratoire. Ces derniers, dérivés de la fosmidomycine, s’étant déjà distingués par leur pouvoir inhibiteur sur la DXR d’Escherichia coli. Ces prodrogues ont été testées sur des cultures de cellules de tabac, les BY-2 ainsi que sur une bactérie, Mycobacterium smegmatis. Les résultats obtenus sur BY-2 révèlent que ces prodrogues sont de meilleurs inhibiteurs que la fosmidomycine et qu’ils sont toujours actifs à des concentrations auxquelles la fosmidomycine n’a plus aucun effet. Parallèlement à ce travail une synthèse de MEP sous forme de prodrogue a été envisagée ; malgré les différents groupements utilisés pour masquer le phosphate ainsi que les nombreux jeux de protections et déprotections, le MEP prodrogue n’a pu être obtenu. Dans une troisième partie nous nous sommes intéressés à la synthèse de la DHAP (dihydroxyacétonephosphate) qui est une petite molécule hautement fonctionnalisée intervenant dans bon nombre de voies métaboliques. La synthèse mise au point dépasse par sa simplicité et son efficacité toutes les préparations de DHAP réalisées à ce jour. La dernière partie de ce travail est consacrée à l’étude de la sélectivité de la première enzyme de la voie du MEP, la désoxyxylulose phosphate synthase (DXS). Pour ce faire, nous avons tenté de synthétiser le L-GAP (L-glycéraldéhyde 3- phosphate) qui est l’énantiomère du substrat naturel de la DXS. Malgré les différents chemins réactionnels testés, cette synthèse n’a pu être menée à son terme. aIsoprenoïds are components of the vast family of « natural compounds » present in all living organisms. They are biosynthetically obtained by two distinct pathways: the mevalonate pathway and the 2-C-methylerithritol 4-phosphate pathway; the latter is present in numerous pathogenous microorganisms and parasites. Growing microorganism resistance to antibiotics and antiparasitics forces us to identify new therapeutic targets to fight against pathogens. The great advantage of the 2-C-methylerithritol 4-phosphate pathway is that it is absent in humans thus being the ideal target to discover new antibiotics. To that end, we decided to synthesize six prodrugs derived from two phosphonic acids previously obtained in our research group. The latter, directly related to fosmidomycin were proven to be potent inhibitors of E. Coli’s DXR enzyme. The new prodrugs were tested on tobacco cell cultures, on BY-2 as well on Mycobacterium smegmatis. Results obtained on BY-2 show that our prodrugs are stronger inhibitors than fosmidomycin. Moreover, they still have an inhibitory effect on very low concentrations were fosmidomycin does not. In addition, organic synthesis of 2-C-methylerithritol 4-phosphate was studied. Though various protecting groups of the phosphate moiety were used and numerous protection / deprotection steps were tested, 2-C-methylerithritol 4-phosphate was never obtained. We then pursued our efforts on synthesizing dihydroyacetone phosphate, a small organic compound found in various metabolic pathways. The organic synthesis we propose surpasses all others by its simplicity and efficiency. Finally, we tried to synthesize L-glyceraldehyde 3-phosphate; this compound is the enantiomericaly pure substrate of DXS (deoxyxylulose phosphate synthase). Though many different synthetic schemes were tested, none of them yielded the desired product. Electronic Thesis or Dissertation Text fr application/pdf 1 : 1739 Ko https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/PONAIRE_Sarah_2010_ED222.pdf Ponaire Sarah 1980-01-09 FR 169860302 2010STRA6269 2010-10-01 DISC-20 UNISTRA - Université de Strasbourg thesis.degree.grantor_1 131056549 Doctorat non oui Grosdemange-Billiard Catherine intervenant_1 309025927 Mann André intervenant_2 085680613 Bisseret Philippe intervenant_3 172137780 Connolly Joe intervenant_4 194440281 École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) ecoleDoctorale_1 156504081 ddc:540 Grosdemange-Billiard Catherine Mann André Bisseret Philippe Connolly Joe UNISTRA - Université de Strasbourg École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) ASCII PDF 1780811