Lupus érythémateux disséminé et sous-expression de Carabin et Sh3kbp1 : étude par génomique fonctionnelle
Langue Français
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Auteur : Schickel, Jean-Nicolas
Date de soutenance : 21-09-2011
Directeur(s) de thèse : Martin, Thierry
Établissement de soutenance : UNISTRA - Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline :
DISC-16
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : Autoimminunité, Lupus, Lymphocytes B, Carabin, Sh3kbp1
Mots-clés :
- Lupus érythémateux aigu disséminé
- Thèses et écrits académiques
- Autoimmunité
- Thèses et écrits académiques
- Lymphocytes B
- Thèses et écrits académiques
- Génomique
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie autoimmune sévère, caractérisée par la production d’autoanticorps responsables de lésions multiviscérales, et dont l’étiologie est en partie génétique. Les lymphocytes B (LB) jouent un rôle central dans la maladie. Notre analyse du transcriptome des LB de patients lupiques quiescents, en comparaison à des contrôles, a permis d’établir une liste de gènes candidats sous-exprimés ou surexprimés, sur des critères biologiques ou statistiques. Ce projet de thèse propose d’explorer, en utilisant une approche de génomique fonctionnelle, les effets de la sous-expression de deux de ces gènes candidats (Carabin et Sh3kbp1) sur la fonction des LB et le développement d’une autoimmunité chez la souris. Pour cela nous avons produit une lignée de LB et des modèles murins sous-exprimant Carabin ou Sh3kbp1 et étudié leur phénotype. Nos résultats mettent en évidence que Carabin joue le rôle de régulateur négatif des lymphocytes B, et que sa sous-expression (ou son abolition totale) provoque une hypersensibilité du lymphocyte B, qui se caractérise notamment par une accélération de la phosphorylation de Erk après stimulation de la voie du BCR. De plus, Carabin contrôle la cinétique de la réponse lymphocytaire B après immunisation in vivo : en effet, cette réponse est accélérée en absence de Carabin, après immunisation avec un antigène T-dépendant ou T-indépendant. Enfin, Carabin semble jouer un rôle important dans le maintien de la tolérance des lymphocytes B dans le cas d’une stimulation simultanée des voies du BCR et du TLR9. Ceci est illustré par le fait que les souris Carabin KO développent des signes d’autoimmunité après immunisation avec de l’ADN hypométhylé de type CpG. Le deuxième gène étudié est Sh3kbp1. Nous avons montré, dans des cellules B A20 sh3kbp1 knock down, que l’activation du BCR conduit à une accélération des voies Erk et Akt. Ainsi, il semble que les voies de signalisation du BCR soient finement régulées par Sh3kbp1. Ce projet de thèse a permis d’identifier deux gènes dont la sous-expression a une conséquence directe sur la fonction des LB, et peut favoriser l’émergence d’une autoimmunité (dans le cas de Carabin). Ces résultats ouvrent des perspectives très intéressantes quant à l’étude de ces deux gènes en tant que nouveaux gènes de susceptibilité du LED.
Type de contenu : Text
Format : PDF
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-59422
Type de ressource : Thèse
