Conception, synthèse et activité anti-hyperalgésique de dérivés de guanidine comme antagonistes des récepteurs du neuropeptide FF (NPFF)
Langue Français
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Auteur : Hammoud, Hassan
Date de soutenance : 30-03-2012

Directeur(s) de thèse : Bourguignon, Jean-Jacques - Schmitt, Martine

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Neuropeptide FF, Douleur, Aminoacides, Guanidine, Réactions catalysées au cuivre, Réactions catalysées au palladium
Mots-clés :
  • Neuropeptides
  • Guanidine
  • Analgésiques
  • Chimie pharmaceutique
Résumé : Le traitement des douleurs sévères repose dans la plupart des cas sur l’utilisation d’analgésiques opiacés. Cependant après administration répétée d’analgésique morphinique, on observe une tolérance aux agents morphiniques. Au niveau moléculaire, l’hypothèse physiopathologique met en avant la participation de systèmes ‘’dits anti-opiacés’’, comme le système du neuropeptide FF (NPFF). Dans un premier temps, une méthode de synthèse a été développée pour introduire divers α-aminoacides sur les chlorures d’α-hétéroaryle correspondants. Cette méthode originale, faisant appel aux conditions et catalyseurs décrits par Buchwald, a conduit à la découverte de ligands puissants de ces récepteurs. D’autre part, notre travail s’est basé sur la conception, la synthèse et l’étude des relations structure-activité d’autres familles de ligands pour les récepteurs du NPFF. Plusieurs séries de molécules ont été étudiées, parmi elles deux grandes familles : les aminoguanidines hydrazones et les quinolin-2-yl guanidines. Cette étude nous a permis d’identifier plusieurs ligands actifs in vitro (nanomolaire) et in vivo sur les récepteurs du NPFF. Ainsi nous disposons actuellement de ligands sélectifs vis-à-vis des deux récepteurs du NPFF. Une difficulté de synthèse des aryl/hétéroaryl guanidines a été rencontrée, en particulier avec les anilines appauvries en électrons. Pour cela nous avons développé une méthode de guanidinylation directe des halogénures d’aryle/hétéroaryle catalysée par le cuivre. Cette méthode de synthèse de dérivés de guanidines N-monosubstituées s’est montré très efficace, généralisable à quasiment tous les systèmes aromatiques et hétéroaromatiques. Enfin, quelques observations inattendues au cours de la réalisation de la réaction de Buchwald ont été décrites.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2012STRAF008
Type de ressource : Thèse