Conception et synthèse de nouvelles classes d'iminosucres d'intérêt thérapeutique : chimie click, multivalence et maladies génétiques rares
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/01/2015.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 01/01/2015 (communication intranet).
 
Auteur : Decroocq, Camille
Date de soutenance : 31-10-2012

Directeur(s) de thèse : Compain, Philippe

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Iminosucres, Chaperons pharmacologiques, Inhibiteurs de glycosidases, Multivalence, Maladies lysosomales, Mucoviscidose, Cyclodextrines, Chimie click
Mots-clés :
  • Glycosidases
  • Antienzymes
  • Chimie click
  • Mucoviscidose
  • Gaucher, Maladie de
Résumé : Récemment, le concept de chaperon pharmacologique a émergé pour le traitement des maladies lysosomales. Comme inhibiteurs réversibles de glycosidases mutantes impliquées dans ces maladies, les chaperons pharmacologiques sont capables, à des concentrations sub-inhibitrices, de sauver ces enzymes des mécanismes de destruction du réticulum endoplasmique (RE). Ainsi, une partie de l’activité enzymatique est restaurée. Les iminosucres sont connus pour être une classe importante de chaperons pharmacologiques. Au cours de ce travail de thèse, de nouvelles classes d’iminosucres mono- et multivalents ont été conçues et synthétisées. Nos objectifs étaient de mettre en évidence de nouveaux chaperons pour la β-glucocérébrosidase, impliquée dans la maladie de Gaucher, mais également d’identifier de nouveaux inhibiteurs des α-glucosidases du RE impliquées dans la destruction de la protéine déficiente chez les malades atteints de la mucoviscidose. Plusieurs stratégies ont été mises en œuvre: l’utilisation d’une méthodologie de diamination d’alcènes pallado-catalysée, d’une méthodologie permettant la synthèse rapide d’une bibliothèque de composés iminosucres par chimie click ou encore de la multivalence. Une étude poussée sur la multivalence et l’inhibition de glycosidases a également été réalisée en faisant varier des paramètres clés de la multivalence tels que la valence, la charpente, le linker, ou encore la nature des ligands iminosucres. Le premier exemple d’un effet multivalent puissant jusqu’à quatre ordre de grandeur sur l’inhibition de glycosidases a été mis en évidence avec des systèmes iminosucres multivalents basés sur des charpentes de type β-cyclodextrine et fullerène C60.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2012STRAF043
Type de ressource : Thèse