Nouveaux acteurs à l'interface de la transcription et de la réparation
Langue Anglais
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Auteur : Zhovmer, Alexander
Date de soutenance : 28-09-2012

Directeur(s) de thèse : Coin, Frédéric

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Methyltransférase, DOT1L, DDR, NER, Chromatine
Mots-clés :
  • Expression génique
  • ADN -- Réparation
  • Transcription génétique
  • Méthyltransférases
Résumé : Les résultats du criblage siRNA destiné à identifier de nouveaux acteurs de la NER, sont en court d’exploitation mais nous mettons déjà en évidence le rôle de certains gènes impliqués dans la biochimie des ARNm comme ceux empêchant la formation des hybrides ARN/ADN dans l’efficacité de réparation des lésions UV. En étudiant le rôle de la methyltransférase DOT1L, nous avons montré que son absence dans des fibroblastes embryonnaires de souris (MEFDOT1L) conduit à une sensibilité de ces cellules aux irradiations UV alors que la réparation des lésions produites par cette irradiation est intacte. L’absence de DOT1L conduit en réalité à une inhibition de l’initiation de la transcription des gènes après irradiation. Au niveau mécanistique, des expériences de STRIP-FRAP ont établit que DOT1L assurait l’association de l'ARN polymérase II à la chromatine après irradiation UV. Dans une analyse plus détaillée, nous avons montré que DOT1L favorisait la formation du complexe de pré-initiation au niveau du promoteur des gènes de ménage ainsi que l'apparition de marques d’euchromatine transcriptionnellement actives. Bien que l'expression des gène de ménage soit inhibée, une analyse transcriptomique montre que les gènes pro-apoptotiques sont fortement transactivés chez les MEFDOT1L après irradiation. Le traitement à la trichostatine A, qui relaxe la chromatine, diminue la transactivation des gènes apoptotiques et restore l’initiation de la transcription et la survie aux UV. Sur la base de ces données, nous proposons que DOT1L garde structure de la chromatine ouverte après UV.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2012STRAJ029
Type de ressource : Thèse