Étude fonctionnelle in vivo de la myotubularin dans le muscle squelettique de la souris
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 12/07/2013.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur : embargo illimité (communication intranet).
 
Auteur : Amoasii, Leonela
Date de soutenance : 12-07-2012

Directeur(s) de thèse : Laporte, Jocelyn

Président : Marty, Isabelle
Rapporteur(s) : Labeit, Siegried
Membre(s) du jury : Metzger, Daniel

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Myopathie centronucléaire, Myotubularin, Muscle squeletique, Phosphoinositide, Reticulum sarcoplasmique, Virus adeno-associé (AAV), Correction phenotypique, Activité phosphatase
Mots-clés :
  • Maladies musculaires
  • Phosphatases
  • Réticulum sarcoplasmique
  • Phospho-inositides
Résumé : La Myotubularine (MTM1) est une 3-phosphatase à phosphoinositides (PI) mutée dans la myopathie centronucléaire liée au chromosome X (XLCNM), caractérisée par une faiblesse musculaire et un positionnement anormal des noyaux dans les fibres musculaires. MTM1 définit une grande famille de phosphatases, exprimées dans tous les tissus, et qui englobent des phosphatases catalytiquement actives et inactives. Les myotubularines actives dephosphorylent le phosphatidylinositol 3 monophosphate [PtdIns3P] et le 3,5-bisphosphate [PtdIns(3,5)P2] en PtdIns et PtdIns5P, respectivement. Le rôle de MTM1 et son activité phosphatase à lipide dans le muscle restaient peu connus. L’étude approfondie de la protéine a révélé une association de MTM1 au réticulum sarcoplasmique des triades, un sous-compartiment impliqué dans la régulation calcique. La caractérisation de la souris Mtm1 KO, qui reproduit la XLCNM, a témoigné d’une anomalie de l’organisation et de la forme du réticulum sarcoplasmique. Afin d’explorer l’implicationde l’activité phosphatase de MTM1 dans l’organisation de réticulum sarcoplasmique, j’ai utilisé une approche in vivo avec des virus adéno-associé (AAV) pour moduler l’activité phosphatase en sur-exprimant MTM1 et sa forme phosphatase-inactive (MTM1-C375S) dans un muscle sauvage. L’observation des muscles transduits a dévoilé une implication de MTM1 dans le remodelage du réticulum sarcoplasmique et un rôle potentiel de PtdIns3P avec MTM1 dans la courbure des membranes du réticulum sarcoplasmique. Afin de comprendre l’importance de l’activité phosphatase dans le maintien du phénotype XLCNM, les muscles de souris Mtm1 KO ont été injectés avec ces AAVs contenant la forme active et inactive de MTM1 au moment de l’apparition des premiers signes de XLCNM. Étonnamment, la forme phosphatase-inactive(MTM1-C375S) a sauvé le phénotype de la souris Mtm1 KO de la même façon que la forme active, suggérant que l'activité de phosphatase de MTM1 n’est pas nécessaire pour le maintien de la structure intracellulaire des fibres du muscle adulte. Ces données suggèrent que MTM1 exerce une fonction phosphatase-indépendante dans le maintien de la structure musculaire, certainement via des interactions protéine-protéine, et une fonction phosphatase-dépendente dans le remodelage de la forme du réticulum sarcoplasmique dans le muscle squelettique.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2012STRAJ037
Type de ressource : Thèse