Développement et validation du logiciel S4MPLE : application au docking moléculaire et à l'optimisation de fragments assistée par ordinateur dans le cadre du fragment-based drug design
Langue Français
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Auteur : Hoffer, Laurent
Date de soutenance : 03-06-2013

Directeur(s) de thèse : Hovarth, Dragos - Renaud, Jean-Paul

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie
Classification : Médecine et santé, Mathématiques

Mots-clés libres : Fragment-Based Drug Design, Échantillonnage conformationnel, Docking, Algorithme génétique, Champ de force
Mots-clés :
  • Médicaments -- Conception
  • Algorithmes génétiques
  • Criblage pharmacologique
  • Chimie -- Informatique
Résumé : Cette thèse a pour but de développer le pendant in silico des étapes clés du Fragment-Based Drug Design (FBDD), et ce dans le cadre plus général du développement de l'outil S4MPLE. Le FBDD génère des ligands drug-like à partir de petites molécules (fragments). Après une étape de validation de S4MPLE et de sa fonction d’énergie, un recentrage autour du FBDD est réalisé, à travers le docking puis l'optimisation virtuelle de fragments par growing ou linking (G/L). Cette stratégie reposesur 1) la création d’une chimiothèque focalisée en connectant un ou deux fragment(s) avec des linkers pré-générés, et 2) l’échantillonnage avec S4MPLE des composés chimères dans le site avec des contraintes. Des simulations de G/L plus ou moins ambitieuses (site flexible, ajout de H2O libres) permettent de valider cette approche avec des études rétrospectives basées sur des données expérimentales. La dernière phase de la thèse a consisté à appliquer ce protocole in silico à un projet de l’entreprise.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2013STRAF020
Type de ressource : Thèse