Étude in silico de la régulation allostérique du récepteur à l’acide rétinoïque par phosphorylation
Langue Français
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Auteur : Amal, Ismail
Date de soutenance : 23-09-2013

Directeur(s) de thèse : Dejaegere, Annick - Stote, Roland

Président : Dauchez, Manuel
Rapporteur(s) : Prevost, Martine - Lopez, Xabier
Membre(s) du jury : Kellenberger, Esther

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Bioinformatique et biologie des systèmes
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Acide rétinoïque, Récepteur nucléaire, Dynamique moléculaire, Allostérie
Mots-clés :
  • Trétinoïne - Récepteurs -- Effets des médicaments
  • Complexes récepteur-ligand
  • Transcription génétique
  • Cancer - Thérapeutique
  • Allostérie
  • Régulation génétique
  • Récepteurs à l'acide rétinoïque - Dissertations universitaires
Résumé : L'acide rétinoïque (AR) joue un rôle important dans plusieurs processus cellulaires à travers la régulation de la différentiation cellulaire, de la prolifération et de l'apoptose. Ces propriétés sont à la base de l'utilisation de l'AR dans le traitement de plusieurs cancers dont la leucémie aiguë promyélocytaire. Décrypter comment l'AR contrôle l'expression de gènes spécifiques est un défi permanent pour l'étude des cancers. Les effets de l'AR sont médiés in vivo principalement par les récepteurs à l'acide rétinoïque (RARs). Il a été récemment démontré que la phosphorylation des RARs par différentes kinases est une étape nécessaire dans la régulation de leurs fonctions. Dans ce contexte, ma thèse a porté sur l’étude des mécanismes moléculaires de la régulation par phosphorylation des RARs. Nous nous sommes intéressés en particulier à deux aspects : l’effet de la phosphorylation sur le domaine de liaison au ligand (LBD) et sur le domaine N-terminal (NTD). Dans le cas du LBD, la phosphorylation induit la fixation de la Cycline H qui est une sous-unité du facteur de transcription TFIIH, alors que la phosphorylation du NTD induit une diminution d’affinité de liaison à la Vinexine beta qui est un co-répresseur. Nous avons étudié les effets de la phosphorylation par des simulations de dynamique moléculaire. Cette technique permet de caractériser la dynamique structurale et de quantifier les interactions qui stabilisent les états phosphorylés et non phosphorylés. Ce projet a permis de définir les bases moléculaires de la communication entre le RA et les cascades de phosphorylation et d’obtenir des informations originales sur des mécanismes régulateurs d’une grande importance.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2013STRAJ029
Type de ressource : Thèse