Régulations épigénétiques et rôles de la protéine Btk dans l'expression du TNF-α par la voie des TLRs
Langue Français
Accéder au document

Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

 
Auteur : Frenzel, Laurent
Date de soutenance : 02-09-2013

Directeur(s) de thèse : Sibilia, Jean

Président : Georgel, Philippe
Rapporteur(s) : Hermine, Olivier - Arnulf, Bertrand

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Immunologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Btk, TNF-α, MicroARN, MiR-346, TTP, Acétylation des histones, Méthylation de l’ADN, Polyarthrite rhumatoïde
Mots-clés :
  • Polyarthrite rhumatoïde - Diagnostic immunologique
  • Tyrosine kinases
  • MicroARN
  • TNF-alpha
  • Régulation génétique
Résumé : La Bruton tyrosine kinase ou Btk est une protéine dont le rôle dans la maturation des lymphocytes B est connu depuis plusieurs années. Par contre, son rôle dans le contrôle de l’immunité innée est moins établi. Nous avons montré que, en réponse à la voie des Toll like Receptors ou TLRs, Btk régule la stabilité de l’ARN messager du TNF-α par l’intermédiairede la protéine TTP ou Tristétraproline. Par ailleurs, nous avons montré que l’expression d’un microARN, le miR-346, régulait négativement la protéine Btk et donc la synthèse de TNF-α. L’amplification de l’expression de ce miR-346 par transfection permet d’avoir un effet anti-TNF-α et anti-Btk interessant notamment dans le modèle cellulaire de la polyarthrite rhumatoïde. Enfin, nous avons montré que, en réponse au TLRs, la modulation de l’expression du TNF-α en fonction de l’état de méthylation de l’ADN et d’acétylation des histones dépendait directement de l’expression du couple miR-346 et Btk. Btk est donc une protéine charnière dans le contrôle de l’inflammation par les mécanismes épigénétiques que sont les miARNs, la méthylation de l’ADN et l’acétylation des histones. Sur le plan thérapeutique, l’inhibition de cette protéine par ces différents mécanismes de régulation semble donc être très interessante, à la fois dans les maladies inflammatoires et néoplasiques.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2013STRAJ057
Type de ressource : Thèse