Conception et synthèse d’iminosucres di- à tétravalents comme sondes mécanistiques et agents thérapeutiques potentiels
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/01/2017.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 01/01/2018 (communication intranet).
 
Auteur : Stauffert, Fabien
Date de soutenance : 27-11-2015

Directeur(s) de thèse : Compain, Philippe

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Iminosucres, Multivalence, Inhibiteurs de glycosidase, Mucoviscidose, Protéine CFTR, Correcteur, Maladie de Gaucher, Β-Glucocérébrosidase, Chaperons pharmacologiques, Chimie click, C-Glycoside
Mots-clés :
  • Glucocérébrosidase
  • Molécules chaperonnes
  • Antienzymes
  • Chimie click
  • Iminosucres - Dissertations universitaires
Résumé : Dans un contexte où les iminosucres multivalents représentent, en tant qu’inhibiteurs puissants de glycosidases, des structures privilégiées pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques, nous nous sommes intéressés à ce type de composés pour le traitement de deux maladies génétiques rares. Le premier axe de recherche a consisté à synthétiser des iminosucres di- à tétravalents en série 1-désoxymannojirimycine dans le but d’inhiber l’α1,2-mannosidase I du réticulum endoplasmique qui est impliquée dans la destruction de la protéine delF508-CFTR chez les malades atteints de la mucoviscidose. Un effet multivalent fort sur la correction de cette protéine mutée a alors été mis en évidence avec un composé trivalent basé sur le pentaérythritol. Efficace à des concentrations submicromolaires, ce dernier s’est montré 140 fois plus efficace que le modèle monovalent correspondant. Le second axe de recherche a consisté à identifier de nouveaux chaperons pharmacologiques de la β-glucocérébrosidase, l’enzyme lysosomale impliquée dans la maladie de Gaucher. Pour cela, nous avons préparé une série d’iminosucres hétérodivalents conçus pour cibler simultanément le site actif et un site secondaire de cette enzyme. Même si cet objectif n’a pas encore été atteint, nous avons malgré tout mis en évidence des chaperons monovalents capables de quasiment quadrupler l’activité de la β-glucocérébrosidase portant la mutation G202R. En marge de ces deux axes principaux, une sonde mécanistique basée sur un C-glycoside multivalent a également été développée dans le but de préciser les mécanismes à l’origine des effets multivalents puissants observés pour l’inhibition des glycosidases.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2015STRAF061
Type de ressource : Thèse