Etude par génomique fonctionnelle des conséquences de la surexpression de TRIB1 et FKBP11 dans les lymphocytes B au cours du lupus érythémateux systémique
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/01/2018.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 01/01/2018 (communication intranet).
 
Auteur : Simoni, Léa
Date de soutenance : 23-10-2015

Directeur(s) de thèse : Soulas-Sprauel, Pauline

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Immunologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Lupus érythémateux systémique, Lymphocyte B, Trib1, Fkbp11, Modèles murins, Génomique fonctionnelle
Mots-clés :
  • Génomique
  • Autoimmunité
  • Lymphocytes B
  • Modèles animaux
  • Lupus érythémateux aigu disséminé - Aspect moléculaire
  • Transcriptome
  • Analyse de profil d'expression de gènes - Dissertations universitaires
Résumé : Le lupus érythémateux systémique est une maladie autoimmune systémique caractérisée par des lésions multiviscérales et la production d’autoanticorps (ex : anticorps anti-ADN double brin (db)) par les lymphocytes B (LB), qui jouent un rôle central dans la physiopathologie lupique. L’étiologie du lupus est à la fois environnementale et génétique. Dans le but d’identifier des anomalies génétiques intrinsèques aux LB, le laboratoire a réalisé une analyse transcriptomique sur les LB de patients lupiques en phase quiescente et a montré une surexpression des gènes TRIB1 et FKBP11 comparé aux sujets sains.Afin d’étudier les conséquences de la surexpression de ces gènes sur la fonction des LB et le développement d’une autoimmunité, nous avons généré une lignée murine conditionnelle spécifique, surexprimant Trib1 dans les LB à partir du stade précoce pro-préB et une lignée murine transgénique surexprimant Fkbp11 de façon ubiquitaire. La surexpression de Trib1 ne modifie pas l’homéostasie lymphocytaire mais induit une diminution de la production de certaines Ig : 1) les IgG1 dans le sérum à l’état basal et après une stimulation de LB in vitro ; 2) les IgM anti-OVA (Ovalbumine) après immunisation in vivo avec de l’OVA ; 3) les IgM anti-ADNdb dans le cas d’une immunisation par le LPS. Cette anomalie de la production des Ig semble provenir d’un défaut de sécrétion. De plus nous avons généré une lignée cellulaire B surexprimant Trib1 qui nous a permis de confirmer le phénotype et d’identifier des partenaires potentiels de Trib1 par technique de protéomique. La surexpression du gène Fkbp11, est, quant à elle, suffisante à induire des signes de la maladie lupique chez la souris âgée de 8 mois, tels qu’une rupture de tolérance (caractérisée par la production d’autoanticorps) et une initiation de la différenciation plasmocytaire. En conclusion, Trib1 pourrait exercer un rôle d’immunosupresseur et sa surexpression dans les LB lupiques pourrait constituer un nouveau mécanisme de régulation des LB pendant la phase de rémission du lupus, alors que Fkbp11 semble contribuer à la pathologie lupique. La description de ces deux nouvelles voies biologiques pourrait mener à une meilleure compréhension de la maladie et conduire à de potentielles applications thérapeutiques.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2015STRAJ063
Type de ressource : Thèse