Stratégie de sensibilisation des tumeurs des voies aérodigestives supérieures aux anti-EGFR et résistance induite : induction de HIF-2 et opportunité thérapeutique
Langue Français
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Auteur : Coliat, Pierre
Date de soutenance : 19-11-2015

Directeur(s) de thèse : Jung, Alain

Président : Milano, Gérard
Rapporteur(s) : Milano, Gérard - Deutsch, Eric
Membre(s) du jury : Dufour, Patrick

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : Radiothérapie, Cancers des VADS, Cetuximab, EGFR, MTOR, HIF-1, HIF-2, Rapamycine
Mots-clés :
  • Facteur de croissance de l'épiderme - Récepteurs -- Effets des médicaments
  • Pharmacologie gastroentérologique
  • Sirolimus
  • Cétuximab
  • Voies aéro-digestives supérieures - Cancer -- Radiothérapie
Résumé : Les traitements des cancers des VADS reposent sur la chirurgie, la radiothérapie, et la chimiothérapie. Malgré ces traitements, la survie globale des patients à 5 ans est de l’ordre de 50%. Les causes d’échec thérapeutique sont dues au profil de résistance des tumeurs. Le ciblage de l’axe EGFR/mTOR/HIF-1 par une combinaison de rapalogues et d’anti-EGFR a montré son efficacité sur certaines tumeurs solides. L’objet de ce travail de thèse a été de caractériser l’impact d’une combinaison de drogues à faibles doses sur des lignées cellulaires des VADS au moyen d’une approche pharmacologique et moléculaires. Nos résultats montrent que la combinaison de la rapamycine (5nM) au cetuximab (2,5μg/ml) diminue la survie clonogénique des cellules et permet une inhibition du facteur de transcription HIF-1α. Cette combinaison de drogue améliore l’efficacité de la radiothérapie. En revanche, l’induction de HIF-2a induite par le traitement provoque la résistance des cellules aux traitements par, et une rechute rapide des tumeurs in vivo. L’inhibition de HIF-2 permet une inhibition de la survie cellulaire d’environ 100% dans un modèle résistant.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2015STRAJ067
Type de ressource : Thèse