Caractérisation moléculaire et cellulaire du rôle de la poly(ADP-ribose) polymérase 3 (PARP3) dans la maintenance de l'intégrité du génome
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/01/2021.
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Auteur : Beck, Carole
Date de soutenance : 12-10-2016

Directeur(s) de thèse : Dantzer, Françoise

Président : Dontenwill, Monique
Rapporteur(s) : Legube, Gaëlle - Radicella, Pablo
Membre(s) du jury : Dantzer, Françoise - Dontenwill, Monique - Legube, Gaëlle - Radicella, Pablo

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : PARP3, Ku80, BRCA1, 53BP1, Modifications d’histones, DSBs, Centrosomes, Cancer du sein
Mots-clés :
  • Protéines -- Modifications posttraductionnelles
  • Poly (ADP-ribose) polymérase
  • Réversion tumorale
  • Cancer du sein - Génétique moléculaire
  • Histones
  • Réparation de l'ADN par recombinaison - Dissertations universitaires
  • Cassures double-brin de l'ADN - Dissertations universitaires
  • Poly(ADP-ribose) polymerases - Dissertations universitaires
Résumé : La poly(ADP-ribosyl)ation est une modification post-traductionnelle des protéines par les poly(ADP-ribose) polymérases (PARPs). PARP3 a été identifiée comme un nouvel acteur de la réparation des cassures double-brin (DSBs). Nous avons évalué la contribution de PARP3 dans les différentes voies de réparation (HR, C-NHEJ ou A-EJ). Les résultats obtenus définissent PARP3 comme un modulateur de l’étape de résection d’ADN simple-brin permettant d’engager le choix de la voie de réparation. Nous avons montré que PARP3 favorise le recrutement du complexe Ku70/Ku80 aux sites de cassures et module la balance BRCA1/53BP1. Ces deux événements limitent l’étape de réparation de la voie HR et A-EJ et oriente la réparation vers la voie du C-NHEJ. Par immunoprécipitation de la chromatine, nous avons étudié les conséquences de l’absence de PARP3 sur les modifications d’histones, connues pour moduler la décision entre les différentes voies de réparation. Nos résultats actuels ne nous ont pas permis d’établir de lien entre PARP3 et les modifications d’histones en réponse aux DSBs. Nous avons toutefois observé qu’en absence de dommages, l’absence de PARP3 induit un enrichissement de H3K36me2 une marque d’histone connue pour réguler les gènes transcriptionnellement actifs. Dans un second projet, nous avons étudié l’impact de l’absence de PARP3 sur la viabilité cellulaire et la progression tumorale de cellules cancéreuses mutées en BRCA1. Nous avons montré par des approches in vitro et in vivo que l’absence de PARP3 induit une diminution de la survie et de la prolifération cellulaire plus marquée, une amplification exacerbée des centrosomes, ainsi qu’un ralentissement plus important de la progression tumorale, faisant de PARP3 une cible prometteuse en thérapie du cancer.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2016STRAJ075
Type de ressource : Thèse