Etude des différences moléculaires et fonctionnelles entre MTM1 et MTMR2 afin de mieux comprendre deux maladies neuromusculaires
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 13/10/2020.
 
Auteur : Raess, Matthieu
Date de soutenance : 13-10-2017

Directeur(s) de thèse : Friant, Sylvie - Cowling, Belinda

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Génétique moléculaire, génomique et microbiologie (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Myopathie centronucléaire liée à l’X, Myotubularine, Phosphoinositides, Thérapie génique
Mots-clés :
  • Maladies musculaires - Génétique
  • Thérapie génique
  • Myopathies congénitales structurales - Dissertations universitaires
  • Gènes liés au chromosome X - Dissertations universitaires
Résumé : MTM1 et MTMR2 sont 2 phosphatases de phosphoinositides appartenant à la famille des myotubularines, conservée pendant l’évolution. Bien qu’étant très similaires, des mutations dans MTM1 entraînent la sévère myopathie XLCNM alors que les mutations dans MTMR2 entraînent la neuropathie CMT4B. On ne comprend pas encore les bases moléculaires de cette spécificité de tissu, et il n’existe aucun traitement spécifique pour ces maladies. J’ai tout d’abord caractérisé l’activité des 2 isoformes endogènes de MTMR2, nommés MTMR2-L et MTMR2-S. J’ai démontré que la différence fonctionnelle entre MTM1 et MTMR2 s’explique principalement par l’extension N-terminale de MTMR2, et que l’isoforme MTMR2-S dépourvu de cette extension entraîne les mêmes phénotypes que MTM1. Ensuite, grâce à l’injection d’AAV dans les souris Mtm1 KO, j’ai démontré que l’expression exogène des isoformes de MTMR2, et surtout de MTMR2-S, améliore grandement l’atrophie musculaire, la force musculaire et les marqueurs histologiques de ces souris myopathiques. Ces résultats révèlent une première base moléculaire expliquant les spécificités fonctionnelles de MTM1 et MTMR2, et montrent que MTMR2 est une cible thérapeutique potentielle pour la myopathie XLCNM.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2017STRAJ088
Type de ressource : Thèse