Correction des déficits cognitifs chez des modèles murins de trisomie 21 par un inhibiteur de la kinase DYRK1A : étude pharmacologique et mécanistique
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 21/06/2018.
 
Auteur : Nguyen, Thu-Lan
Date de soutenance : 21-12-2017

Directeur(s) de thèse : Hérault, Yann - Meijer, Laurent

Président : Potier, Marie-Claude
Rapporteur(s) : Potier, Marie-Claude - Flajolet, Marc
Membre(s) du jury : Piton, Amélie

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Neurosciences
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Trisomie 21, DYRK1A, Modèles murins, Leucettines, L41, Cognition
Mots-clés :
  • Dual-specificity kinase
  • Trisomie 21 - Génétique moléculaire
  • Troubles de la cognition - Génétique
  • Murins
Résumé : La trisomie 21 (T21) résulte de la présence d’une extra-copie du chromosome 21 (Chr21). Parmi les gènes candidats impliqués dans les déficits cognitifs liés à la T21, DYRK1A est un des plus pertinents. Des études ont montré une corrélation entre l’augmentation de son activité kinase avec les déficits mnésiques observés dans les modèles murins de T21. Afin de comprendre les mécanismes sous-jacents aux altérations cognitives causées par son surdosage, nous avons utilisé des modèles murins sur-exprimant DYRK1A seule ou en plus d’autres gènes orthologues au Chr21, ainsi que des inhibiteurs spécifiques de DYRK1A (Leucettines) synthétisés par ManRos Therapeutics. Ici sont présentées les conséquences d’un traitement chronique avec ces Leucettines sur la cognition de ces animaux. Des analyses du phosphoprotéome de ces souris traitées ou non avec une des Leucettines, la L41, a mis en lumière des cibles et mécanismes biologiques impliqués dans les perturbations mnésiques de ces animaux. Enfin, ce projet a surtout permis de mettre en évidence un nouvel inhibiteur plus sélectif pour DYRK1A comme candidat-médicament pour l’amélioration des fonctions cognitives des porteurs de la T21.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2017STRAJ124
Type de ressource : Thèse