Modélisation du récepteur aux chimiokines C-C de type 5 : caractérisation des états conformationnels et conception rationnelle de modulateurs de la dimérisation
Langue Français
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Auteur : Koensgen, Florian
Date de soutenance : 04-10-2018

Directeur(s) de thèse : Rognan, Didier - Kellenberger, Esther

Président : Bureau, Ronan
Rapporteur(s) : Bureau, Ronan - Floquet, Nicolas
Membre(s) du jury : Brelot, Anne

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie informatique et théorique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Rcpg, CCR5, Criblage virtuel
Mots-clés :
  • Récepteurs couplés aux protéines G
  • Chimiokines
  • Dynamique moléculaire
  • Dimérisation
Résumé : De nombreuses études des RCPGs révèlent que leur activation n’implique pas que deux états conformationnels, l’un activé et l’autre inactivé, mais une diversité plus importante de ces états, impliquant également des états intermédiaires. Nous avons utilisé la simulation par dynamique moléculaire et l’analyse des interactions intramoléculaires non-covalentes pour étudier la plasticité structurale du récepteur CCR5 sous sa forme monomérique et dimérique. En couplant notre analyse avec diverses données expérimentales, nous avons pu proposer trois architectures dimériques du récepteur et associer des mouvements et des interactions clefs aux états conformationnels de CCR5 libre, lié à un agoniste, lié à un agoniste inverse et constitutivement activé ou inactivé par mutation d’acides aminés. Nous avons également développé une méthode d’identification des motifs d’interactions intramoléculaires transmembranaires, permettant de discriminer les états d’activations des RCPGs.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2018STRAF026
Type de ressource : Thèse