Etude des interactions fonctionnelles entre récepteurs à peptide RF-amide et caractérisation de ligands bifonctionnels des récepteurs mu opioïde et NPFF
Langue Français
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Auteur : Drieu la Rochelle, Armand
Date de soutenance : 12-04-2018

Directeur(s) de thèse : Simonin, Frédéric

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Pharmacologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : RCPG, Récepteurs RF-amide, Récepteurs opioïdes, Interaction fonctionnelle, Douleur, Tolérance analgésique
Mots-clés :
  • Récepteurs couplés aux protéines G
  • Opiacés - Effets secondaires
  • Syndrome de détresse respiratoire - Chez les animaux
  • Antagonisme médicamenteux - Expériences
  • Opiacés - Antagonistes
  • Traitement de substitution aux opiacés
Résumé : Les opiacés demeurent des molécules incontournables dans le traitement des douleurs moyennes à sévères. Si leur efficacité dans le traitement de la douleur aiguë est incontestable, leur utilisation chronique est responsable de nombreux effets indésirables comprenant une hypersensibilité à la douleur et une tolérance à leurs effets analgésiques. Une partie de ces effets secondaires résulteraient de l’activation de systèmes anti-opioïdes endogènes, comme les neuropeptides RF-amide, dont des études précédentes suggèrent une complémentarité de fonctionnement dans la modulation de la douleur. Le premier axe de travail de cette thèse fut de développer les outils moléculaires afin d’étudier la possibilité d’interactions fonctionnelles et d’hétérodimérisation de ces récepteurs, en particulier GPR103 et NPFF1R. Nous avons ainsi pu générer et caractériser des lignées cellulaires exprimant les différents récepteurs à peptide RF-amide avec un fluorophore fusionné à leur extrémité amino-terminale. En parallèle, nous avons pu développer au cours d’une collaboration fructueuse avec deux équipes de chimistes un ligand à dualité d’action, agoniste opioïdergique et antagoniste des récepteurs NPFF1R et NPFF2R. Chez la souris, nous avons montré que l’administration sous-cutanée de ce composé produit une analgésie longue durée, qui n’est pas atténuée par le développement de tolérance analgésique ou d’hyperalgésie après une semaine d’administration quotidienne. Le syndrome de sevrage, précipité par la naltrexone est plus faible après l’administration chronique de ce composé qu’avec l’agoniste opioïdergique de référence. De plus, grâce à ses caractéristiques d’agoniste biaisé sur le récepteur MOR, cette molécule induit une plus faible dépression respiratoire chez la souris.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2018STRAJ109
Type de ressource : Thèse