Synthèse d'hétérocycles non planaires à 6 ou 7 chaînons présentant une liaison N-O
Langue Anglais
Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.
Modalités de diffusion de la thèse :
-
Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 20/09/2020 (communication intranet).
Auteur : Tang, Shuang-Qi
Date de soutenance : 20-09-2019
Directeur(s) de thèse : Bihel, Frédéric - Schmitt, Martine
Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Discipline : Chimie organique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie
Mots-clés libres : 3-amino-1,2,4-oxadiazine; benzo-2,3-oxazepin-4-one, Alchornedine, Chimie verte, POxAP
Mots-clés :
- Composés aromatiques hétérocycliques
- Propriétés physico-chimiques
- Oximes
- Réaction de cycloaddition
- Catalyse
- Oximes
- Dissertation universitaire
Résumé : Les hétérocycles présentant 2 atomes d’azote adjacents sont très populaires en chimie médicinale. Ainsi, le cycle à 5 de type pyrazole, ainsi que les cycles à 6 de type pyridazine et 1,2,4-triazine ont été intensivement étudiés en drug design. En effet, la présence des atomes d’azote permet à ces systèmes hétérocycliques aromatiques de présenter 2 à 3 sites potentiels d’interactions de type accepteur de liaison hydrogène avec une cible protéique. De plus, la présence d’atomes d’azote permet de diminuer la lipophilie de ces systèmes aromatiques en comparaison avec le benzène. Toutefois, le caractère aromatique de ces hétérocycles leur confère une géométrie planaire, ce qui constitue une limitation importante dans la recherche de structures moléculaires complexes. En 2009, Franck Lovering de Wyeth a proposé le concept “Escape from flatland”, dans lequel il présente l’intérêt d’éviter les structures aromatiques pour privilégier des cycles saturés présentant des carbones sp3. Le rationnel de cette approche repose sur le fait que ces molécules non aromatiques sont plus proches des produits naturels, et que leur géométrie non-planaire permet une plus grande exploration de l’espace chimique tridimensionnel, tout en améliorant les propriétés d’ADME (solubilité, sélectivité, lipophilie, etc). Dans ce projet de thèse, nous proposons de développer de nouveaux hétérocycles non aromatiques et non planaires présentant une liaison N-O. Si les cycles à 5 (isoxazole ou isoxazoline) sont bien connus, les cycles à 6 ou 7 chaînons présentant un motif N-O sont particulièrement rares ou inexistants dans la littérature. Outre l’intérêt géométrique de ces hétérocycles, la présence de l’oxygène en alpha de l’azote permet de fortement diminuer la basicité de ce dernier, conférant à l’hétérocycles des propriétés physico-chimiques particulières. Par ailleurs, les oximes ethers (=N-O-) présentent une bonne résistance à la protonation, ce qui leur confère une stabilité intrinsèque à l’hydrolyse bien meilleure que celle observée avec les hydrazones ou les imines. Enfin, plusieurs alkoxyamides sont actuellement en essai clinique. Durant cette thèse, nous avons focaliser nos travaux sur la synthèse et propriétés physicochimiques de 3-amino-1,2,4-oxadiazine et benzo-2,3-oxazepin-4-one. Pendant ce cours, une réaction radicalaire dans l'eau a été établie pour introduire un fragment N-O et un nouveau précatalyseur a été développé pour la réaction de couplage croisé de Fukuyama. De plus, nous avons également tenté de synthétiser le produit naturel alchornédine avec les méthodes de synthèse établies pour l’échafaudage 3-amino-1,2,4-oxadiazine.
Type de contenu : Text
Format : PDF
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2019STRAF026
Type de ressource : Thèse
