Analyse de la contribution des inflammasomes et de l’interleukine-1β dans un modèle murin d’inflammation microcristalline
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 31/03/2022.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 31/03/2022 (communication intranet).
 
Auteur : Mariotte, Alexandre
Date de soutenance : 26-03-2019

Directeur(s) de thèse : Georgel, Philippe

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Immunologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Goutte, Inflammasomes, Interleukine-1β, Interférons, Imiquimod
Mots-clés :
  • Articulations - Inflammation
  • Pharmacologie articulaire
  • Immunomodulateurs - Récepteurs -- Effets des médicaments
  • Inducteurs d'interféron
  • Interleukines
Résumé : La goutte est une maladie inflammatoire particulièrement prévalente causée par la formation de dépôts articulaires et péri-articulaires de cristaux d’urate monosodique (UMS ou MSU) et dépendante de la cytokine interleukine-1β (IL-1β). En 2006, l’inflammasome NLRP3 a été montré comme nécessaire pour la maturation de l’IL-1β, in vitro, en réponse aux cristaux de MSU. Néanmoins, sa nécessité in vivo est un sujet de controverse. Mon travail de thèse a porté sur la caractérisation d’un modèle murin d’inflammation aiguë uratique et l’analyse de la contribution des inflammasomes dans cette pathologie. J’ai d’abord montré que notre modèle par injection sous-cutanée de cristaux de MSU donne lieu une forte inflammation des tissus mous comme cela est souvent observé lors des crises de goutte chez l’Homme. L’emploi de souris invalidées génétiquement et d’inhibitions pharmacologiques m’a permis de décrire son indépendance vis-à-vis de plusieurs composants des inflammasomes et confirme le rôle majeur de l’IL-1β. De manière intéressante, j’ai ensuite montré qu’il est possible de réduire fortement l’inflammation dans ce modèle par un traitement topique à base d’imiquimod (crème ALDARA®), un ligand synthétique de TLR7. Des expériences réalisées in vivo et in vitro m’ont permis de relier l’effet de l’imiquimod à une baisse importante de l’Il1b au niveau transcriptionel, via une signalisation faisant probablement intervenir les interférons de type I et possiblement le facteur RUNX3. Mes données montrent donc que la production d’IL-1β, dans ce modèle, est visiblement indépendante de NLRP3 mais peut être fortement abaissée par l’application topique d’imiquimod. L’imiquimod pourrait ainsi représenter une piste thérapeutique attractive.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2019STRAJ016
Type de ressource : Thèse