Analyses à l'échelle du génome des voies de signalisation contrôlées par les récepteurs stéroïdiens
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/10/2021.
 
Auteur : Rerra, Anna-Isavella
Date de soutenance : 30-09-2019

Directeur(s) de thèse : Metzger, Daniel

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Bioinformatique et biologie des systèmes
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Glucocorticoïdes, Épigénétique, Myogenèse, Facteurs de transcription, Cellules C2C12, Modifications des histones, Promoteur, Enhancer, Sélectivité des récepteurs, Spécificité tissulaire, Prostate, Voies anaboliques/cataboliques, Masse/force musculaire, Myofibres, Muscle squelettique, ARE, GRE, AR, GR, Androgènes
Mots-clés :
  • Glucocorticoïdes - Récepteurs
  • Androgènes - Récepteurs
  • Génomique
  • Transcriptome
  • Transduction du signal cellulaire
Résumé : Les androgens(ADs) et les glucocorticoïdes (GCs) sont des hormones stéroïdiennes qui exercent des effets pléiotropes chez les mammifères. Leurs effets sont relayés par deux récepteurs nucléaires, le récepteur des androgènes (AR) et le récepteur des glucocorticoïdes (GR), respectivement. Même si les GCs sont fréquemment utilisés pour traiter les maladies inflammatoires et les antiandrogènes pour le cancer de la prostate, les traitements à long terme induisent des effets secondaires majeurs, notamment l'atrophie musculaire.Afin de préciser les mécanismes d’action de ces hormones, nous avons réalisé des analyses phénotypiques, transcriptomiques et cistromiques. La première partie de ce travail démontre que GR des myofibres contrôle négativement la masse et la force musculaire aux niveaux physiologiques de GCs. La perte de GR dans les muscles squelettiques n'affecte pas les voies cataboliques, mais augmente l’expression de facteurs anaboliques et réduit celle de facteurs anti-anaboliques. Nous avons également montré que GR se lie à des éléments de réponse du GR (GREs) situés aux enhancers, en association avec Myod1 et Foxf2, et interagit avec des facteurs liés aux promoteurs, tels que Nrf1, pour favoriser la transcription des gènes.Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons comparé le cistrome et le transcriptome du GR dans la prostate et le muscle squelettique, et identifié des sites de liaison pour d'autres facteurs de transcription proche des GREs, indiquant que ces facteurs contribuent à la spécificité tissulaire. De plus, en comparant les cistromes et transcriptomes d’AR et de GR dans la prostate, nous montrons que les éléments de réponse liés par les deux récepteurs sont distincts de ceux liés uniquement par AR ou GR, et que la sélectivité du récepteur dépend de la liaison d’autres facteurs de transcription.Enfin, nous avons comparé les données transcriptomiques et épigénétiques du tissu musculaire squelettique et de myoblastes et myotubes C2C12, et nous fournissons une description détaillée de gènes, voies de signalisation et facteurs de transcription exprimés de façon différentielle pendant la différenciation myogénique.En conclusion, nos travaux ont permis de clarifier les mécanismes moléculaires régulant l'homéostasie musculaire et ont établi la base d'une compréhension moléculaire des effets spécifiques des ADs et des GCs dans divers types cellulaires.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2019STRAJ059
Type de ressource : Thèse