De nouveaux inhibiteurs de l’enzyme IspD comme solution contre Bacillus anthracis
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 26/10/2023.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 26/10/2023 (communication intranet).
 
Auteur : Laborie, Barbara
Date de soutenance : 26-10-2020

Directeur(s) de thèse : Seemann, Myriam

Président : Behr, Jean-Bernard
Rapporteur(s) : Behr, Jean-Bernard - Pugnière, Martine
Membre(s) du jury : Chaignon, Philippe

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie bio-organique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Bacillus anthracis, Voie du méthylérythritol phosphate, IspD, Approche par fragment, Résonance plasmonique de surface, Inhibition enzymatique
Mots-clés :
  • Chimie bioorganique
  • Bacillus anthracis
  • Enzymes
Résumé : Les récentes épidémies (Zika, Ebola et Covid-19) ont montré notre vulnérabilité face aux maladies infectieuses. Dans ce contexte, l’emploi d’agents pathogènes (virus, bactéries et toxines) comme arme biologique est un fait inquiétant. L’un des agents les plus dangereux est la bactérie Bacillus anthracis qui est responsable de la maladie du charbon (anthrax). Des antibiotiques sont encore actifs sur ce microorganisme mais l'émergence de souches résistantes nécessite le développement d’antibiotiques avec de nouveaux modes d'actions. Les isoprénoïdes, essentiels à la survie de tous organismes vivants, sont synthétisés à partir de deux voies de biosynthèse : la voie du mévalonate (MVA) et la voie du méthylérythritol phosphate (MEP). Cette dernière voie, absente chez l’Homme, mais présente chez la plupart des bactéries constitue donc une cible pour le développement de nouveaux antibiotiques. Afin de développer des inhibiteurs d’IspD, la troisième enzyme de la voie du MEP, une approche par fragment a été développée. Un criblage par résonance plasmonique de surface (SPR) a permis d’identifier 23 fragments ayant une affinité pour IspD de Bacillus anthracis de l’ordre du micromolaire. Parmi ces fragments, 4 ont été sélectionnés à l’aide de différentes techniques telles que la RMN STD, le docking et les tests enzymatiques. Finalement, l’évolution de ces 4 fragments a conduit à la synthèse de 18 molécules dont le potentiel d’inhibition reste à déterminer.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2020STRAF047
Type de ressource : Thèse