La diacyglycérol kinase kappa (Dgkκ) comme nouvelle cible thérapeutique dans le modèle murin Fmrl-KO du syndrome de l'X fragile
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 30/09/2022.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 30/09/2022 (communication intranet).
 
Auteur : Habbas, Karima
Date de soutenance : 01-10-2020

Directeur(s) de thèse : Moine, Hervé

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Syndrome de l’X fragile, Fmr1-KO, Diacylglycérol kinase kappa, Pioglitazone, Thérapie génique, AAV, Lipides
Mots-clés :
  • Syndrome de l'X fragile
  • Thérapie génique
Résumé : Le syndrome de l’X fragile (FXS) est la première cause familiale de déficience intellectuelle et d'autisme. Le FXS est causé par l'absence de la protéine FMRP causée par l’inactivation du gène FMR1. Comprendre comment l'absence de FMRP conduit à des altérations synaptiques est important pour définir les bases moléculaires du FXS et identifier un traitement. Dans les neurones corticaux, FMRP contrôle la traduction de la diacylglycérol kinase DgkK, une enzyme contrôlant la signalisation lipidique et dont la dérégulation est suffisante pour récapituler les phénotypes de type FXS. Sur la base de ces données suggérant que la DgkK joue un rôle clé dans le mécanisme pathologique du FXS, nous avons ciblé l'activité de la DGK par des approches pharmaceutiques et de thérapie génique. Chez la souris Fmr1-KO, un agoniste des DGK, la pioglitazone, corrige la signalisation excessive du DAG et les comportements FXS. Les virus adéno-associés (AAV) exprimant un transgène FMRP indépendant de la DgkK corrigent également les phénotypes FXS. Dans l'ensemble, nos données indiquent que la dérégulation de la DgkK contribue au FXS et représente une cible thérapeutique prometteuse.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2020STRAJ087
Type de ressource : Thèse