Le rôle des neurones de Purkinje dans la physiopathologie de l'Ataxie Cérébelleuse Autosomique Récessive 2 (ARCA2)
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
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Auteur : Manolaras, Ioannis
Date de soutenance : 16-09-2020

Directeur(s) de thèse : Puccio, Hélène

Président : Saxena, Smita
Rapporteur(s) : Saxena, Smita - Santorelli, Filippo
Membre(s) du jury : Rouaux, Caroline - Maltecca, Francesca

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Neurosciences
Classification : Médecine et santé, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : ARCA2, Ataxia, Neurons de Purkinje, COQ8A, CoQ10, Mitochondrie, Calcium, Thérapie
Mots-clés :
  • Ataxie - Génétique
  • Coenzyme Q10
  • Mitochondries - métabolisme
Résumé : L'ataxie cérébelleuse autosomique récessive 2, ou ARCA2, est une maladie rare neurodégénérative due à des mutations sur le gène COQ8A. La protéine codée est impliquée dans la régulation de la biosynthèse mitochondriale de la coenzyme Q10 (CoQ10). D'après des études antérieures des souris ataxiques Coq8a-/- , l'analyse histologique et fonctionnelle des neurones cérébelleux de Purkinje (PN) a indiqué des altérations spécifiques impliquant une dégénérescence et une fonction électrophysiologique altérée. Dans notre étude, nous montrons que la COQ8A est fortement exprimée dans les PNs alors que son paralogue le plus proche, la COQ8B, est exprimé dans les cellules granulaires cérébelleuses (GC). De plus, nous démontrons que la suppression de COQ8A spécifiquement dans les PNs est suffisante pour provoquer des déficits moteurs et une ataxie cérébelleuse dans un modèle souris spécifiquement délété pour la COQ8A dans les PN. En utilisant une microdissection par capture laser (LCM) couplée au séquençage d'ARN, nous indiquons que le mécanisme sous-jacent de la dégénérescence spécifique des PNs implique un dysfonctionnement mitochondrial qui précède le phénotype ataxique. De plus, les PN Coq8a-/- présentent des arborisations dendritiques anormales, un stress oxydatif et une homéostasie du Ca2+ altérée. Enfin, l'application de 10um CoQ10 sauve le phénotype mitochondrial et morphologique des PN cérébelleux primaires Coq8a-/-, suggérant que CoQ10 pourrait être un traitement bénéfique pour l’ARCA2, tout en soulignant l'importance des analogues de la CoQ10 avec une biodistribution accrue dans le cerveau.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2020STRAJ104
Type de ressource : Thèse