Conception rationnelle de modulateurs allostériques positifs et négatifs des récepteurs pentamériques de neurotransmetteurs
Langue Anglais
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Auteur : Sisquellas, Marion
Date de soutenance : 03-12-2021

Directeur(s) de thèse : Cecchini, Marco

Président : Horvath, Dragos
Rapporteur(s) : Taboureau, Olivier - Taly, Antoine

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie informatique et théorique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Dynamique moléculaire, Récepteur ionotrope, Récepteur de la glycine, PLGIC, Allostérie, Etude structurale, Base de données moléculaires, Préparation de ligands, Workflow, Criblage virtuel
Mots-clés :
  • Dynamique moléculaire
  • Glycine (acide aminé)
  • Allostérie
  • Flux de travail
Résumé : La communication intercellulaire dans le cerveau et le système nerveux est réalisée en convertissant un signal chimique en un courant ionique au niveau de la synapse. Cette conversion est réalisée au niveau de récepteurs transmembranaires tels que les récepteurs ionotropes pentamériques, canaux ioniques contrôlés par un ligand. Cette thèse se concentre sur un membre de cette famille, le récepteur de la glycine (GlyR). Ce récepteur est particulièrement intéressant à étudier car il joue un rôle critique dans plusieurs maladies comme dans la coordination motrice et les fonctions sensorielles essentielles telles que la vision et l'audition et il est reconnu depuis longtemps comme une cible pharmacologique pour la douleur chronique et l'autisme. Ce récepteur peut se trouver dans différents états : actif avec un pore ouvert, désensibilisé et au repos avec un pore fermé. Ces trois états sont en pré-équilibre selon le modèle de Monod-Wyman-Changeux (MWC). Dans mon travail de thèse, des simulations de dynamique moléculaire ont été utilisées pour étudier les trois états du GlyR. Nous avons montré que deux observables sont particulièrement robustes pour distinguer chacun des états. Puis afin de réaliser une campagne de criblage virtuel sur ce récepteur, nous avons développé un logiciel, PrepFlow, pour préparer automatiquement les ligands et deux protocoles de docking ont été étudiés.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2021STRAF064
Type de ressource : Thèse