Caractérisation d’une nouvelle lignée de souris transgéniques obtenue par recombinaison homologue et exprimant le mutant intron 5 du gène Chmp2B, un gène impliqué dans la démence fronto-temporale et la sclérose latérale amyotrophique
Langue Anglais
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Auteur : Liu, Haoyi
Date de soutenance : 17-09-2021

Directeur(s) de thèse : René, Frédérique

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg ; ....-2023)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Neurosciences
Classification : Médecine et santé, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Démence frontotemporale (DFT), Sclérose latérale amyotrophique (SLA), CHMP2Bintron5, Modèle murin, Altération du comportement, Inclusion de la protéine p62, Inflammation neuronale
Mots-clés :
  • Sclérose latérale amyotrophique
  • Démence
  • Maladies neurologiques - Modèles animaux
Résumé : La démence frontotemporale (DFT) est une maladie neurodégénérative dont l'incidence annuelle est de 3 à 4 cas pour 100 000 personnes. Caractérisée par des troubles des capacités cognitives, la DFT est la deuxième forme la plus courante de démence présénile après la maladie d'Alzheimer. 15 % des patients atteints de DFT reçoivent également un diagnostic de sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative idiopathique, progressive et mortelle. La SLA affecte principalement les motoneurones du cortex, du tronc cérébral et de la moelle épinière, entraînant une dénervation des jonctions neuromusculaires et une paralysie. L'incidence annuelle de la SLA est d'environ 2 à 3 cas pour 100 000 personnes. Fait intéressant, 15 % des patients atteints de SLA développent une DFT. CHMP2B (pour Charged Multivesicular Body Protein 2B en anglais) est le premier gène identifié comme étant lié à la fois à la DFT et à la SLA. Pour mieux comprendre les mécanismes conduisant à ces maladies et imiter la situation du patient, nous avons développé un nouveau modèle de souris avec un knock-in (KI) du CHMP2Bintron5, une mutation faux-sens de CHMP2B trouvée chez les patients. L'objectif de mon travail de thèse a été de déterminer si la présence d'une seule copie de la mutation est suffisante pour provoquer des symptômes représentatifs d’une DFT et/ou d’une SLA.Pour répondre à cette question, j’ai caractérisé cette nouvelle lignée transgénique avec des approches complémentaires incluant des analyses comportementales, biochimiques et histologiques. Nos résultats indiquent que les souris CHMP2Bintron5 KI présentent une diminution des interactions sociales et une apathie, deux altérations comportementales observée chez les patients atteints de DFT. Fait intéressant, elles développent également des symptômes liés à la SLA avec une réduction de leur force musculaire. De plus, au niveau cellulaire, des inclusions positives à P62 sont présentent dans le cytoplasme des neurones CHMP2Bintron5 KI. Enfin, les modifications morphologiques des cellules gliales chez les souris CHMP2Bintron5 KI suggèrent la mise en place d’une activation glial.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : not initialized
Identifiant : 2021STRAJ031
Type de ressource : Thèse