Preventing the progression of NASH and liver cancer by discovering therapeutic targets using cell circuits of the circadian clock
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 31/10/2024.
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Auteur : Dachraoui, Mayssa
Date de soutenance : 21-10-2021

Directeur(s) de thèse : Baumert, Thomas - Lupberger, Joachim

Rapporteur(s) : Guillou, Hervé - Filipowicz, Magdalena
Membre(s) du jury : Ricci, Romeo - Mauvoisin, Daniel

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201.-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : Horloge circadienne, Maladies chroniques de foie, Fibrose, REV-ERBα, Découverte de médicament
Mots-clés :
  • Carcinome hépatocellulaire - Thérapeutique
  • Foie - Fibrose - Physiopathologie
  • Rythmes circadiens
Résumé : La fibrose hépatique est le principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire, l’une des principales causes de décès par cancer la plus répandue dans le monde. Cependant, les thérapies approuvées possèdent une efficacité anti-fibrosante limitée. L’horloge circadienne (HC) joue un rôle clé dans la régulation du métabolisme du foie mais son rôle dans la pathogenèse de la fibrose hépatique en tant que cible thérapeutique est inconnu. Durant mes études de doctorat, j’ai montré que l’HC régule de manière transcriptionnelle l’expression des gènes clés liés à la signalisation du TGF-β et au développement de la fibrose et que cette régulation est perdue dans les maladies métaboliques du foie. J’ai également trouvé dans les cellules humaines primaires une relation entre l’induction de la signalisation élevée du TGF-β et l’HC, qui a été confirmé dans les sphéroïdes dérivées des patients ainsi que chez les modèles murins dérivés des patients. De plus j’ai obtenu des résultats prouvant que l’activation pharmacologique du composant de l’HC (REV-ERBα) améliore significativement la fibrose dans les modèles murins dérivés des patients et dans les sphéroïdes humains. En conclusion, j’ai découvert que l’HC fonctionnel prévient la fibrose et que le ciblage de REV-ERBα est un nouveau concept pour le traitement de la fibrose hépatique.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : not initialized
Identifiant : 2021STRAJ048
Type de ressource : Thèse