Caractérisation des propriétés antipaludiques et du mode d’action des composés redox 3-benzylménadiones
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 08/12/2024.
 
Auteur : Feufack Donfack, Lionel Brice
Date de soutenance : 09-12-2021

Directeur(s) de thèse : Blandin, Stéphanie - Nsango, Sandrine Eveline

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Modèles Insectes de l'Immunité Innée (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : Paludisme, 3-benzylménadione, Plasmodione, Combinaison, Transmission
Mots-clés :
  • Antipaludiques
  • Résistance aux antipaludiques
  • Ménadione - Emploi en thérapeutique
Résumé : Le paludisme, causé par un parasite protozoaire, représente la principale cause de morbidité et de mortalité dans les zones endémiques. Un arsenal de traitements antipaludiques est disponible, mais l’émergence de résistances à ces médicaments chez P. falciparum souligne le besoin de nouveaux composés antipaludiques avec de nouveaux modes d'action. La plasmodione (PD), le composé tête de série des benzylménadiones (bMDs), agit rapidement contre les stades sanguins asexués avec une CI50 dans la gamme des faibles nanomolaires et est active contre les souches P. falciparum multirésistantes. De plus, PD a un faible potentiel d'induction de résistance génétique et présente une activité puissante contre les gamétocytes précoces. En utilisant des essais standard d'alimentation de moustiques sur membrane (SMFA) avec des isolats de P. falciparum de laboratoire et de terrain, nous avons montré que les bMDs peuvent bloquer la transmission du parasite lorsque les parasites sont pré-incubés avec les médicaments avant l'alimentation du moustique. Nos données indiquent également que les deux mécanismes responsables de la résistance à l'artémisinine, c'est-à-dire la diminution de l'absorption de l'hémoglobine et la quiescence, peuvent réduire l'activité antipaludique des bMDs. Cependant, la dihydroartémisinine et les bMD agissent en synergie sur les parasites résistants à l'artémisinine, et nous avons en outre identifié des composés partenaires qui en combinaison, potentialisent l'activité des bMDs pour atténuer la résistance à l'artémisinine et améliorer les propriétés de blocage de la transmission des bMDs. En utilisant les gènes candidats impliqués dans le mode d’action de la PD chez la levure et des parasites adaptés aux médicaments qui ont été sélectionnés lors de l'exposition à la PD, nous avons étudié le mode d'action des PD chez P. falciparum et découvert que la NADH déshydrogénase NDH2 est une flavoenzyme cible des benzylménadiones au stade trophozoïte.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2021STRAJ071
Type de ressource : Thèse