Rôle du facteur de transcription SRF dans le mécanisme pathogénique de la maladie de Huntington
Langue Anglais
Accéder à la thèse :

Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 17/03/2022.
 
Auteur : Awada, Ali
Date de soutenance : 18-03-2021

Directeur(s) de thèse : Merienne, Karine

Président : Mendoza, Jorge
Rapporteur(s) : Sotiropoulos, Athanassia - Garret, Maurice

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Neurosciences
Classification : Médecine et santé, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Maladie de Huntington, Facteur de réponse sérique, Virus adéno-associé, VP16, Activité neuronale, Fonction motrice, Mémoire procédurale
Mots-clés :
  • Chorée de Huntington - Génétique - Modèles animaux
  • Facteurs de transcription
  • Chorée de Huntington - Thérapeutique
Résumé : La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative progressive. Elle est due à une expansion anormale des répétitions CAG au niveau du gène codant pour la protéine Huntingtine (HTT). Les neurones du striatum sont affectés par la toxicité de la mutation. La MH est caractérisée par des symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques. Des études du laboratoire ont montré que les gènes qui définissent l’identité striatale et les gènes impliqués dans les mécanismes de plasticité neuronale sont sous-régulés chez les patients et les modèles murins de la MH. Le mécanisme de dérégulation transcriptionnelle pourrait impliquer le facteur de transcription Serum Response Factor (SRF), favorisant la plasticité synaptique et les processus de mémoire. L'objectif de mes travaux de thèse a été de caractériser la régulation de SRF dans le contexte de la MH et d'évaluer son rôle dans la pathogenèse. L’analyse de SRF au niveau transcriptionnel et/ou protéique montre en effet qu’il est sous-régulé de façon précoce dans le striatum de souris modèles de la MH. Pour établir un éventuel lien de causalité entre la sous-regulation de SRF dans le striatum et les phénotypes Huntington, nous avons utilisé une approche virale basée sur un AAV pour sur-exprimer SRF dans le striatum des souris transgéniques R6/1, modèles de la MH. En utilisant différents tests comportementaux, nous avons montré que la surexpression de la forme complète de SRF dans le striatum des souris transgéniques entraîne une aggravation des symptômes moteurs. De plus, les analyses histologiques et moléculaires (q-RT-PCR, RNAseq et Western-blot) ne montrent aucun sauvetage des cibles de SRF dans le striatum des souris R6/1, malgré sa surexpression élevée. Nos résultats suggèrent que la régulation striatale de SRF et de ses gènes cibles est altérée par la HTT mutée. Nous avons alors surexprimé une construction consistant en la fusion du domaine de liaison de SRF avec le domaine de transactivation de VP16 (SRF-VP16) dans le striatum des souris R6/1. Nos données indiquent que bien que les gènes de plasticité sont sur-régulés par cette construction, le phénotype comportemental des souris R6/1 n’est pas amélioré, probablement du fait de l’absence d’effet majeur de SRF-VP16 sur les gènes de l’identité striatale. Cela pourrait suggérer que la restauration du niveau de SRF dans la MH n'est pas suffisante pour sauver de manière significative la pathogenèse de la MH.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2021STRAJ091
Type de ressource : Thèse