Rôle et régulation de l'ubiquitination UHRF1 dans les cellules cancéreuses
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 31/12/2025.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 31/12/2025 (communication intranet).
 
Auteur : Almalki, Naif
Date de soutenance : 01-03-2022

Directeur(s) de thèse : Bronner, Christian

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Epigenetics, UHRF1, Tip60, GR, Dexamethasone, Thymoquinone, ROS, Polyubiquitination, DNA repair, Proteasomal degradation
Mots-clés :
  • Cancer - Cytogénétique
  • ADN - Méthylation
  • Ubiquitinylation
Résumé : La méthylation de l'ADN est l'une des marques épigénétiques les plus importantes, impliquée dans de nombreux processus cellulaires physiologiques ainsi que dans des pathologies. La transmission des profils de méthylation de l'ADN de la mère aux cellules filles est assurée au cours de la mitose par l'action du tandem (UHRF1/DNMT1). UHRF1 est impliqué dans l'extinction d'un très grand nombre de gènes suppresseurs de tumeurs par des mécanismes qui restent largement à décrypter. Dans la présente étude, nous nous sommes intéressés au rôle et à la régulation de la poly-ubiquitination d'UHRF1 induite par la thymoquinone, un médicament anticancéreux naturel, connu pour augmenter ou réactiver l'expression des gènes suppresseurs de tumeurs. Nous avons découvert que l'auto-ubiquitination de l'UHRF1, induite par la TQ, est provoquée par des espèces réactives de l'oxygène, et agit suite à des dommages à l'ADN. Nous avons pu démontrer que la forme polyubiquitinylée de UHRF1 est encore capable de réduire au silence le gène suppresseur de tumeur p16INK4A. Cela suggère que c'est la disparition complète de UHRF1, y compris la version poly-ubiquitinylée, qui est nécessaire à la réexpression des gènes suppresseurs de tumeurs. Nous avons pu montrer que la poly-ubiquitination de UHRF1 n'est pas impliquée dans sa dégradation. Nous avons également pu montrer que l'auto-ubiquitination induite par la TQ est médiée par l'activité deTip60. Ce dernier étant connu comme un cofacteur des récepteurs nucléaires, nous avons cherché à savoir si le récepteur des glucocorticoïdes (GR) pouvait être impliqué dans la régulation de l'ubiquitination de UHRF1. L'activation du GR, avec la dexaméthasone, n'a pas influencé l'auto-ubiquitination de l'UHRF1. En revanche, nous avons pu observer que l'UHRF1 contrôle l'expression du GR et que la TQ a induit la down-regulation de ce dernier ainsi que sa poly-ubiquitination. L'analyse par spectroscopie de masse de l'UHRF1 étiqueté FLAG-HA a permis d'identifier des partenaires de l'UHRF1 impliqués dans la réparation de l'ADN et que la TQ augmentait leur association avec l'UHRF1, suggérant que la polyubiquitination de l'UHRF1 est impliquée dans le processus de réparation de l'ADN.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2022STRAJ007
Type de ressource : Thèse