Modélisation de la dynamique des réseaux de régulation génétique lors de la différenciation des cellules endocrines dans le pancréas et l’intestin
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
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Auteur : Jiménez, Sara
Date de soutenance : 12-07-2022

Directeur(s) de thèse : Gradwohl, Gérard - Molina, Nacho

Président : Mendoza, Manuel
Rapporteur(s) : Naef, Felix - Pasquali, Lorenzo
Membre(s) du jury : Bakhti, Mostafa

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Modélisation du destin cellulaire, Différenciation, Cellules endocrines, Régulation des gènes, Ilots pancréatiques, Intestin grêle
Mots-clés :
  • Cellules intestinales
  • Régulation génétique
  • Facteurs de transcription
  • Différenciation cellulaire
Résumé : La modulation de l'expression des gènes par les facteurs de transcription (FT) au cours de la différenciation favorise la diversité cellulaire. Malgré leur rôle critique dans le choix des destinées cellulaires, aucun test expérimental ne permet d'estimer l’activité régulatrice des FT par des approches à haut débit et à la résolution de la cellule unique. Nous présentons ici FateCompass, un nouveau pipeline informatique permettant d'identifier les facteurs de transcription spécifiques à un lignage cellulaire au cours de la différenciation. Il utilise des données transcriptomiques de cellules uniques pour déduire les trajectoires de différenciation et les activités des FT. Nous avons combiné des études de probabilités avec les vélocités de l'ARN ou un potentiel de différenciation afin d’estimer les probabilités de transition et effectuer des simulations stochastiques. Nous déduisons également les activités des FT en utilisant un modèle linéaire de régulation des gènes. En tenant compte des changements dynamiques et des corrélations, nous identifions les régulateurs spécifiques à un lignage cellulaire. Nous avons appliqué FateCompass à un ensemble de données sur la formation des cellules des îlots de Langerhans chez l'embryon de souris, ce qui nous a permis d’identifier des FT connus et nouveaux impliqués dans la spécification des différents sous-types cellulaires. De plus, nous avons appliqué FateCompass à un ensemble de données issues de la différenciation in vitro des cellules de type β, et identifié des régulateurs non décrits d'une population de cellules non désirée, qui ont été validés expérimentalement. Par ailleurs, nous avons étudié la différenciation des cellules entéroendocrines dans des organoïdes intestinaux humains. L'analyse du séquençage de l'ARN de cellules uniques et les prédictions de FateCompass ont révélé les trajectoires de différenciation et les moteurs spécifiques de chaque sous-type entéroendocrine. FateCompass s'est révélé être une méthode robuste avec une large applicabilité sur différents systèmes biologiques. Ainsi, en tant qu’outil pour l'identification des facteurs de transcription spécifiques à un lignage cellulaire, il permet de générer des hypothèses afin d'améliorer la compréhension des réseaux de régulation des gènes qui déterminent les choix du destin cellulaire.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2022STRAJ028
Type de ressource : Thèse